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癌症常被稱爲人類疾病的頭号殺手，它導演的悲歡離合賺足了(le)我們無助的淚眼。戰勝癌症一直是全人類的執念。
從(cóng)前癌症被認爲是不治之症，但(dàn)醫(yī)療技術日益精進的今天，我們發現(xiàn)有三分之一的癌症是可以預防的，還有三分之一的癌症經過治療可以延長患者壽命甚至治愈，剩下(xià)三分之一的癌症通過治療可緩解症狀。（簡直福音(yīn)呐）
癌症不是一群基因突變細胞的簡單堆疊，而是由許多不同類型的細胞和(hé)非細胞因子組成的複雜(zá)的綜合系統。除了(le)癌細胞外(wài)，還有成纖維細胞、免疫和(hé)炎性細胞、脂肪細胞、膠質細胞、以及一些(xiē)血管細胞等，共同構成了(le)腫瘤微環境（TME）。腫瘤基質是腫瘤微環境的重要組成部分，其特有的生物學特征（如組織缺氧和(hé)酸中毒、間質高(gāo)壓形成，大(dà)量生長因子和(hé)蛋白(bái)水(shuǐ)解酶的産生及免疫炎性反應等）在腫瘤的發生、發展、轉移和(hé)治療耐藥中具有重要影響。
癌症的常規治療手段包括外(wài)科手術、化學治療和(hé)放(fàng)射治療，而分子靶向治療因其具有定向、定位的優勢, 可以減少用(yòng)藥劑量, 提高(gāo)治療效果, 減少毒副反應，正成爲全世界癌症治療的研究熱點。目前，大(dà)多數抗癌療法都是特異性地針對(duì)癌細胞，在很(hěn)大(dà)程度上(shàng)忽略了(le)腫瘤微環境的影響，然而進行靶向癌細胞治療時(shí)，腫瘤基質促進癌細胞存活和(hé)複發，從(cóng)而導緻緻命性疾病。因此，新的治療策略應該結合抗癌細胞藥物和(hé)抗基質藥物。
非惡性上(shàng)皮組織由細胞外(wài)基質（ECM）、成纖維細胞（fibroblast）、間充質幹細胞（MSCs）、成骨細胞和(hé)/或軟骨細胞組成。當癌症發生時(shí)，基質會(huì)變得更纖維化被激活。ECM變得更加緻密和(hé)剛性，腫瘤基質間的成纖維細胞（CAFs）和(hé)MSCs細胞會(huì)改變形狀和(hé)表達水(shuǐ)平，分泌更多的生長因子、細胞因子和(hé)趨化因子（圖1）。
腫瘤基質對(duì)治療的影響
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限制藥物通過
腫瘤基質可通過三種途徑限制治療藥物進入靶組織：纖維化、高(gāo)間質壓力和(hé)基質酶降解藥物。
在腫瘤周圍和(hé)整個腫瘤中形成一個細胞外(wài)基質（ECM）屏障，使這(zhè)些(xiē)藥物無法擴散到(dào)癌細胞；促進基質細胞色素P450（CYP）生産，誘導治療藥物降解；并增加組織間的壓力，使其壓力高(gāo)于非惡性細胞組織，阻止治療藥物進入腫瘤細胞。（圖2 a）
2
化療/放(fàng)療的耐藥性
TME中化療/放(fàng)療引起的DNA損傷，會(huì)導緻與癌症相關的成纖維細胞（CAFs）和(hé)間充質細胞（MSCs）的應激反應，分泌多種促癌細胞存活、增殖、入侵和(hé)轉移的細胞因子，從(cóng)而導緻耐藥性。（圖2 b）
3
靶向治療的耐藥性
基于抑制特異性分子或信号通路的藥物治療主要存在兩個問題：癌症是異質的，因此隻有某些(xiē)癌細胞可能(néng)被特異緻癌基因誘導；靶向一種蛋白(bái)質或信号通路通常會(huì)導緻另一種信号通路的上(shàng)調，進而導緻腫瘤細胞适應、耐藥和(hé)疾病複發。而适應過程中腫瘤基質會(huì)助力癌細胞，産生耐藥性。
藥物特異抑制特定的途徑（配體X/受體X）導緻新的配體（配體Y/受體Y）的基質分泌，從(cóng)而導緻癌細胞産生耐藥性（圖2 c）。
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激素拮抗劑的耐藥性
靶向激素信号的治療手段常用(yòng)于治療前列腺癌或乳腺癌，患者通常依賴雄激素或雌激素。在前列腺上(shàng)皮中，雄激素受體（AR）常促進細胞增殖，降低(dī)基質細胞AR的表達可抑制前列腺癌細胞的生長和(hé)轉移能(néng)力。在乳腺癌中，降低(dī)基質中雌激素受體（ER）的表達，可抑制乳腺癌細胞增殖，因此使用(yòng)激素拮抗劑治療癌症也(yě)是一種有效的治療策略（圖2 d）。
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免疫治療的耐藥性
免疫系統特有的兩面性及其免疫系統平衡狀态，使其極易影響藥物的療效。腫瘤免疫治療有效依賴于效應免疫細胞，而腫瘤基質中ECM和(hé)成纖維細胞等具有免疫調節能(néng)力，在調控免疫細胞的定位與遷移方面也(yě)發揮重要作(zuò)用(yòng)。（圖2 e）
靶向腫瘤基質的治療策略
腫瘤基質對(duì)腫瘤的發生和(hé)發展至關重要，了(le)解腫瘤微環境異質性的起源與發展，區(qū)别其獨有的特征，可開(kāi)發更多靶向腫瘤基質的腫瘤治療方案。深入理(lǐ)解腫瘤微環境中細胞及間質間的相互作(zuò)用(yòng)，将有助于設計(jì)出包括靶向ECM、靶向基質蛋白(bái)、基于細胞外(wài)基質、靶向腫瘤微環境、靶向癌細胞-基質相互協同互補的聯合療法，爲腫瘤的診斷和(hé)治療提供新途徑。目前，靶向基質成分的藥物正處于臨床前和(hé)臨床研究階段。
參考文(wén)獻：
Valkenburg K C, Groot A E D, Pienta K J.Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018(Suppl. 2).
