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截止到(dào)2020年底FDA累計(jì)批準上(shàng)市了(le)100種抗體類藥物用(yòng)于治療腫瘤、自(zì)身免疫性疾病、感染性疾病心血管等疾病。2020年全球十大(dà)暢銷藥中，抗體藥物占據5個，其中阿達木(mù)單抗連續十年位居全球藥品銷售排行榜之首。可以預見，抗體藥物已成爲藥物研發的熱門(mén)領域。
在抗體藥物研發過程中，通過雜(zá)交瘤技術、抗體庫技術、單細胞 PCR 技術獲得的功能(néng)性抗體往往需要進行基因工(gōng)程改造才能(néng)滿足抗體成藥性需求。抗體改造涉及了(le)抗體人源化改造、親和(hé)力成熟、穩定性或表達量提高(gāo)、免疫原性降低(dī)、糖基化改造、恒定區(qū)效應功能(néng)優化（如 ADCC、CDC 效應、藥代動力學性質）等。
傳統的抗體進化的方法具有突變随機、突變偏向、理(lǐ)論庫容大(dà)、表位容易漂移等缺點。随着結構生物學、生物信息學、計(jì)算(suàn)生物學的快(kuài)速發展衍生出基于計(jì)算(suàn)機輔助的抗體優化技術。基于計(jì)算(suàn)機結構預測合理(lǐ)開(kāi)展抗體（受體融合蛋白(bái)）藥物設計(jì)大(dà)大(dà)提高(gāo)了(le)藥物定向進化的成功率，同時(shí)也(yě)降低(dī)了(le)後續建庫篩選的庫容量。而哺乳動物細胞抗體庫作(zuò)爲一種高(gāo)效的抗體篩選工(gōng)具可以有效地展示計(jì)算(suàn)機設計(jì)的虛拟文(wén)庫。
來(lái)自(zì)軍事(shì)醫(yī)學研究院的研究團隊獨創性地将計(jì)算(suàn)機輔助分子模拟技術與哺乳動物細胞抗體庫技術合理(lǐ)結合，提出了(le)“基于表位定向哺乳動物細胞展示抗體庫技術”。該平台的優勢在于利用(yòng)計(jì)算(suàn)機進行抗原-抗體（受體-配體）作(zuò)用(yòng)模式分析，在保證抗體（受體）識别表位不發生漂移的情況下(xià)進行定向突變對(duì)抗體（受體）的成藥性進行改善（如免疫原性、親和(hé)力、穩定性等）。同時(shí)，基于哺乳動物細胞（CHO）抗體庫展示平台具有精細的蛋白(bái)修飾系統和(hé)高(gāo)通量篩選系統，可有效地篩選具有高(gāo)生物學活性的抗體（受體）分子。
借助這(zhè)些(xiē)抗體發現(xiàn)平台，研究人員先後嘗試了(le)對(duì) PD-1 候選抗體、LAG3 候選抗體進行體外(wài)親和(hé)力成熟和(hé)效應功能(néng)優化，取得了(le)階段性的成果。
以天然PD-1分子爲例，利用(yòng)上(shàng)述平台對(duì) PD-1分子進行體外(wài)親和(hé)力成熟獲得高(gāo)親和(hé)力的PD-1突變體，候選分子較母本PD-1/PD-L1 作(zuò)用(yòng)親和(hé)力提高(gāo)3個數量級，且候選分子可以作(zuò)爲腫瘤免疫抑制微環境中PD-1/PD-L1信号軸中高(gāo)效的“誘餌分子”，解除腫瘤微環境中免疫抑制狀态，實現(xiàn)強交的抗腫瘤效應。
