聯系我們
上(shàng)篇我們讨論了(le)自(zì)噬在B2細胞發育中的作(zuò)用(yòng)，本篇我們将繼續讨論B細胞代謝(xiè)及活化B細胞的自(zì)噬。
初始B細胞在靜止狀态下(xià)生存，但(dàn)進入激活狀态後會(huì)發生怎樣的變化呢(ne)？
在外(wài)周，初始B細胞維持在代謝(xiè)靜止狀态，這(zhè)可能(néng)促進其長期生存。然而，當B細胞被激活時(shí)，它們的代謝(xiè)狀态迅速被逆轉，從(cóng)而促進生長和(hé)增殖。在B細胞活化期間，通過BCR刺激增加線粒體質量和(hé)pi3k依賴性葡萄糖攝取，使葡萄糖輸入增加。但(dàn)人類B細胞表達的Glut1相對(duì)較少，可能(néng)依賴于其他(tā)轉運蛋白(bái)。最近一項研究結合RNA測序和(hé)穩定同位素示蹤的分析結果顯示，在B細胞激活期間，線粒體代謝(xiè)上(shàng)調，而非糖酵解。雖然葡萄糖确實通過糖酵途經流動，但(dàn)大(dà)部分轉向磷酸戊糖途徑，爲核苷酸合成和(hé)氧化應激管理(lǐ)提供底物。當過度的氧化應激損害細胞活力時(shí)，活性氧簇是B細胞中重要的信号分子。除了(le)供給磷酸戊糖途徑外(wài)，進口葡萄糖還用(yòng)于從(cóng)頭脂肪生成。代謝(xiè)決定了(le)B細胞活化後檢查點的功能(néng)，這(zhè)一過程中脂肪酸氧化也(yě)扮演着重要角色。
細胞需要經曆哪些(xiē)過程才能(néng)産生抗體呢(ne)？
首先，B細胞活化後，通過PC分化産生抗體分泌細胞。PC分化過程中，轉錄因子Blimp1和(hé)Xbp1介導内質網擴張。然而，高(gāo)水(shuǐ)平的免疫球蛋白(bái)産生導緻錯誤折疊蛋白(bái)的積累和(hé)内質網應激。爲了(le)維持代謝(xiè)穩态，PC利用(yòng)了(le)抗氧化反應和(hé)未折疊蛋白(bái)反應，後者限制了(le)mRNA的翻譯，同時(shí)增強了(le)蛋白(bái)質折疊能(néng)力和(hé)ER降解錯誤折疊蛋白(bái)的能(néng)力。雖然Xbp1和(hé)Blimp1控制PC中的UPR，但(dàn)mTORC1介導預測性UPR，這(zhè)先于抗體的分泌。錯誤折疊的蛋白(bái)質也(yě)通過蛋白(bái)酶體降解。令人驚訝的是，在小(xiǎo)鼠PC分化過程中，蛋白(bái)酶體的能(néng)力逐漸下(xià)降，蛋白(bái)酶體抑制降低(dī)了(le)PC的活力。雖然短壽命PC和(hé)長壽命PC中表達的内質網應激反應基因相同，但(dàn)過度的内質網應激被認爲是限制短壽命PC壽命的一個因素。
自(zì)噬在B細胞活化後的功能(néng)中占據着重要的地位，對(duì)B細胞呈遞抗原的能(néng)力有何影響？
在B細胞活化的初始階段，BCR和(hé)T細胞的共刺激對(duì)自(zì)噬進行差異調節，從(cóng)而創建自(zì)身免疫檢查點。某些(xiē)情況下(xià)，B細胞通過自(zì)噬來(lái)呈遞MHC-II抗原，但(dàn)自(zì)噬對(duì)漿母細胞分化的影響程度不一。一些(xiē)早期研究表明(míng)，在藥物抑制自(zì)噬或通過饑餓誘導自(zì)噬後，B細胞提呈MHC-II抗原的能(néng)力發生了(le)改變。然而，這(zhè)些(xiē)研究是在EBV感染的B細胞中進行的，EBV感染改變了(le)B細胞抗原呈遞，因此這(zhè)些(xiē)結果并不完全适用(yòng)于生理(lǐ)相關性的研究。最近的研究表明(míng)，自(zì)噬與BCR結合後的内吞抗原極化有關，從(cóng)而影響B細胞呈遞抗原的能(néng)力。在沒有自(zì)噬的情況下(xià)，部分抗原- BCR複合物與含MHC-II的囊泡的共定位被破壞，尤其是顆粒抗原的情況下(xià)。
自(zì)噬在GC反應中發揮重要作(zuò)用(yòng)，還能(néng)影響我們的免疫應答(dá)。
GC反應能(néng)夠産生記憶B細胞和(hé)LLPCs，其特征也(yě)是廣泛的B細胞自(zì)噬。自(zì)噬在代謝(xiè)穩态和(hé)錯誤折疊蛋白(bái)降解中的作(zuò)用(yòng)，似乎在SLPCs和(hé)LLPCs的抗體應答(dá)維持中發揮重要作(zuò)用(yòng)。然而，其抑制作(zuò)用(yòng)的确切效果存在争議(yì)，不同的研究顯示自(zì)噬在抗體産生中的必要性也(yě)有所不同。有些(xiē)研究顯示Atg7缺失會(huì)影響IgM的短期生成，而有些(xiē)研究卻顯示缺乏Atg5的B細胞在LPS刺激後短期抗體生成增加。自(zì)噬可能(néng)抑制短期免疫球蛋白(bái)輸出的觀點提示，它反而促進了(le)PC的長期活力。在B細胞自(zì)噬缺陷的小(xiǎo)鼠中，對(duì)一些(xiē)抗原的體液免疫應答(dá)降低(dī)，LLPC的長期存活率也(yě)降低(dī)。另一份報(bào)告也(yě)有相似的發現(xiàn)，并進一步指出自(zì)噬對(duì)小(xiǎo)鼠抗TD抗原卵清蛋白(bái)的抗原特異性IgM反應起重要作(zuò)用(yòng)。
自(zì)噬是延長壽命的關鍵，LLPCs利用(yòng)自(zì)噬的程度比SLPCs更大(dà)，那麽自(zì)噬是如何影響PC的呢(ne)？
在成人骨髓PC中，LLPC中的自(zì)噬相關基因表達和(hé)自(zì)噬發生率的LC3B-II高(gāo)于SLPC，與人類數據一緻，自(zì)噬小(xiǎo)體在壽命較長的小(xiǎo)鼠PC中也(yě)更爲普遍。自(zì)噬似乎在支持小(xiǎo)鼠記憶B細胞的長期存活，從(cóng)而促進免疫記憶的維持中發揮重要作(zuò)用(yòng)。記憶性B細胞中自(zì)噬相關基因的表達高(gāo)于其他(tā)B細胞亞群，提示自(zì)噬相關基因在其功能(néng)中發揮重要作(zuò)用(yòng)。在B細胞自(zì)噬缺陷的小(xiǎo)鼠中，針對(duì)NP-KLH的繼發性體液免疫反應受到(dào)的影響遠遠大(dà)于初次免疫反應，表明(míng)B細胞記憶功能(néng)受損。在缺乏B細胞自(zì)噬的小(xiǎo)鼠中，免疫後兩周形成的記憶細胞數量是正常的，但(dàn)在免疫後8周，它們的數量明(míng)顯減少，表明(míng)自(zì)噬不是記憶B細胞形成所必需的，而是維持記憶B細胞數量所必需的。
參考文(wén)獻
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021
