聯系我們
1993年比利時(shí)科學家Hamers在駱駝體内發現(xiàn)了(le)天然重鏈抗體，其重鏈可變區(qū)VHH(the variable domains of the heavy chain of heavy chain only antibodies)能(néng)夠克服傳統全長抗體組織穿透性差、免疫原性強等缺陷。VHH即納米抗體(Nanobody，Nb)具有高(gāo)親和(hé)力、特異性強、分子量小(xiǎo)、低(dī)免疫原性和(hé)高(gāo)水(shuǐ)溶性等特點。然而靶向單一抗原可能(néng)會(huì)由于免疫逃逸等難以滿足療效。
雙特異性納米抗體(bispecific nanobody, BsNb)能(néng)夠同時(shí)識别兩種不同的抗原或者表位,相比于納米抗體具有更強的特異性、靶向性和(hé)更低(dī)的脫靶毒性,在治療中體現(xiàn)出雙靶點信号阻斷、降低(dī)免疫逃逸與耐藥性的優勢。通過基因工(gōng)程對(duì)納米抗體進行雙特異性抗體設計(jì),再借助計(jì)算(suàn)機模拟進行體外(wài)親和(hé)力成熟從(cóng)而獲得高(gāo)親和(hé)力抗體序列。雙特異性納米抗體靶标結合力的增強和(hé)血清半衰期的延長可使其效能(néng)得到(dào)提高(gāo),在感染、腫瘤及免疫領域診斷與治療中已成爲研究熱點。
納米抗體的CDR3區(qū)增長并具有“凸形”結構，作(zuò)爲抗原識别位點可抑制載脂蛋白(bái)L-1 酶活性殺滅錐體蟲，治療非洲錐蟲病。根據其高(gāo)穩定性特點，Ren等制備出識别特定肽标記的納米抗體，用(yòng)于親和(hé)層析技術而提升蛋白(bái)質純化效率，爲高(gāo)效純化提出新的策略。納米抗體表面親水(shuǐ)不與輕鏈結合而易聚合，利用(yòng)基因工(gōng)程可将兩種針對(duì)腫瘤不同靶标的納米單體構建出雙特異性抗體用(yòng)于提升抗腫瘤抗體的特異性。安進設計(jì)出用(yòng)連接肽将納米抗體與重鏈抗體的N端遺傳融合的雙特異性重鏈抗體BiTE，可同時(shí)與T細胞和(hé)病變細胞結合，增強T細胞殺傷作(zuò)用(yòng)特異性。
盡管單價納米抗體分子量小(xiǎo)對(duì)穿透組織有利，但(dàn)也(yě)使其在血清中的半衰期較短導緻易被快(kuài)速清除而難以發揮療效。納米抗體與白(bái)蛋白(bái)融合或多聚納米抗體可延長其血清半衰期以改善其藥代動力學特征，在類風(fēng)濕性關節炎等疾病的治療中有着潛在的應用(yòng)價值。例如，白(bái)蛋白(bái)結合雙特異性納米抗體構建的ALX-0061和(hé)ATN-103(Ozoralizumab)，可以分别靶向白(bái)介素-6(IL-6)和(hé)腫瘤壞死因子α(TNF-α)從(cóng)而達到(dào)療治類風(fēng)濕關節炎的目的。
參考文(wén)獻
YUAN Bo,WANG Jie-wen,KANG Guang-bo,HUANG He. Research Progress and Application of Bispecific Nanobody. China Biotechnology, 2021, 41(2/3): 78-88.
