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惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，其發病率及死亡率逐年上(shàng)升，據統計(jì)，2020年全球約有1930萬癌症新增病例及近1000萬癌症死亡病例。近年來(lái)，特異性靶向腫瘤的方法可實現(xiàn)針對(duì)性的癌細胞殺傷及清除，副作(zuò)用(yòng)較小(xiǎo)，在近幾年得到(dào)廣泛關注。
但(dàn)該方法仍然有一定的局限性，如單克隆抗體大(dà)多數結合的是癌細胞表面受體，這(zhè)些(xiē)受體并不是在所有腫瘤上(shàng)均表達，導緻抗體靶向不具備廣譜适用(yòng)性。因此，建立一種高(gāo)特異性和(hé)泛腫瘤靶向性的藥物遞送方式以提升腫瘤治療效果和(hé)擴大(dà)治療範疇成爲腫瘤靶向診療領域的迫切需求。在瘧疾研究中發現(xiàn)的蛋白(bái)質VAＲ2CSA 及VAＲ2CSA重組蛋白(bái) ( recombinantVAＲ2CSA，rVAＲ2) 具有良好(hǎo)的泛腫瘤靶向性，其結合的靶點癌胚硫酸軟骨素( oncofetal chondroitin sulfate，ofCS) 在腫瘤細胞上(shàng)廣泛表達，在腫瘤靶向診療中展現(xiàn)出較好(hǎo)的應用(yòng)潛力。
有研究表明(míng)，在妊娠相關瘧疾發病過程中，紅(hóng)細胞被惡性瘧原蟲感染後會(huì)在其表面表達一種蛋白(bái)質———VAＲ2CSA，該蛋白(bái)質與胎盤滋養層細胞上(shàng)的硫酸軟骨素A( chondroitin sulfate A，CSA) 結合，從(cóng)而使被感染的紅(hóng)細胞免遭清除，導緻寄生蟲在胎盤中不斷繁殖，造成嬰兒出生體重過低(dī)、死胎、母體貧血及産婦死亡等嚴重臨床後果。VAＲ2CSA作(zuò)爲惡性瘧原蟲紅(hóng)細胞膜蛋白(bái)1家族的成員，是一個大(dà)而複雜(zá)的多結構域蛋白(bái)質，總分子量約爲350 kDa，其在結構上(shàng)由6個富含半胱氨酸的達菲式裝訂( Duffy binding-like，DBL) 結構域( DBL1X、DBL2X、DBL3X、DBL4ε、DBL5ε和(hé) DBL6ε) 和(hé)域間( inter-domain，ID) 結構域組成。2012 年，Salanti 等和(hé)Viebig等識别出了(le)VAＲ2CSA 蛋白(bái)中有效結合胎盤特異性硫酸軟骨素A( placental-like chondroitin sulfate A，pl-CSA) 的區(qū)域，由DBL2X及ID區(qū)域組成，并合成VAＲ2CSA重組蛋白(bái)( rVAＲ2)，其保留了(le)對(duì)pl-CSA的結合能(néng)力，而較小(xiǎo)的分子量降低(dī)了(le)制備難度并減小(xiǎo)空(kōng)間位阻的影響，使其具備更強的可用(yòng)性。
研究人員通過流式細胞術分析發現(xiàn)，rVAＲ2蛋白(bái)能(néng)夠結合95%以上(shàng)( 106 /111) 來(lái)源于造血系統、上(shàng)皮組織及間充質的腫瘤細胞，包括肺癌、結腸癌、肝癌、食管癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、骨髓瘤、惡性淋巴瘤等；也(yě)有研究人員發現(xiàn)rVAＲ2可用(yòng)于不同的循環腫瘤細胞捕獲。這(zhè)些(xiē)研究表明(míng)rVAＲ2結合腫瘤細胞具有廣譜性。
常用(yòng)的幾種腫瘤靶向元件中，由于腫瘤存在異質性以及其靶點在正常細胞也(yě)有一定水(shuǐ)平表達，降低(dī)了(le)現(xiàn)有腫瘤靶向方式的特異性和(hé)廣泛适用(yòng)性。相比之下(xià)，rVAＲ2不僅可以實現(xiàn)廣泛的腫瘤靶向，且其在體内的半衰期較長，生産制備簡單，有望成爲新型腫瘤靶向工(gōng)具應用(yòng)于臨床癌症的靶向治療。
由于ofCS在惡性腫瘤細胞中廣泛表達，研究發現(xiàn)rVAＲ2蛋白(bái)可以在體外(wài)及體内特異性結合衆多來(lái)源于造血系統、上(shàng)皮組織及間充質的癌細胞，爲其作(zuò)爲腫瘤治療藥物的靶向輸送載體提供了(le)重要理(lǐ)論基礎。到(dào)目前爲止，rVAＲ2蛋白(bái)攜帶毒素、抗體等藥物靶向腫瘤組織已經表現(xiàn)出良好(hǎo)的抗腫瘤效果，爲腫瘤的靶向治療提供了(le)新方法。
與現(xiàn)有腫瘤靶向元件相比，rVAＲ2 表現(xiàn)出良好(hǎo)的泛腫瘤靶向性及特異性，雖然在藥代動力學、安全性以及針對(duì)不同腫瘤類型和(hé)形式的精準遞送方面，需要進行進一步的研究及優化，并尋求在臨床上(shàng)的驗證，但(dàn)其具有作(zuò)爲一種廣泛适用(yòng)的腫瘤靶向方法應用(yòng)于腫瘤治療的潛力。
參考文(wén)獻：
JIANG Jin-lu, PAN Hai-feng, YU Si-yuan, LI Ting-dong, GE Sheng-xiang. Recombinant Malaria Protein rVAR2 and Its Application in Tumor-targeted Therapy. Journal of Chinese Biotechnology, 2023, 43(6): 69-75 doi:10.13523/j.cb.2301003
