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腫瘤免疫微環境包括腫瘤細胞、内皮細胞、多種類型的免疫細胞和(hé)複雜(zá)的細胞外(wài)基質等，是腫瘤與免疫相互作(zuò)用(yòng)的關鍵因素。與正常細胞比較，腫瘤細胞通常存在異常的細胞質DNA，其來(lái)源主要包括基因組不穩定性形成的包裹染色質片段的微核釋放(fàng)、DNA損傷修複和(hé)細胞周期失調引起的胞質内異常dsDNA的積累。此外(wài)，氧化應激和(hé)線粒體功能(néng)障礙也(yě)可能(néng)導緻線粒體DNA洩露到(dào)細胞質中。DNA作(zuò)爲一種免疫刺激因子，具有PAMP和(hé)DAMP的雙重特性，被模式識别受體識别，參與調控微生物感染、自(zì)身免疫、炎症、器官退化等多種病理(lǐ)過程。
cGAS-STING通路是識别胞質DNA的重要途徑。cGAS可以識别細胞質中遊離的dsDNA，其同源二聚體以高(gāo)親和(hé)力結合不同來(lái)源的dsDNA，形成四聚體複合物，并通過液-液相分離促進聚集。cGAS對(duì)dsDNA的識别是序列非依賴的，在靜息狀态下(xià)cGAS爲自(zì)抑制狀态，其在結合dsDNA後發生構象變化，激活并催化第二信使cGAMP的合成。cGAMP結合内質網跨膜蛋白(bái)STING的細胞質配體結合域，使STING發生構象變化後活化，在COP-Ⅱ和(hé)ARF GTP酶等調節蛋白(bái)的協助下(xià)，從(cóng)内質網轉移到(dào)内質網-高(gāo)爾基體中間體以及高(gāo)爾基體。STING在轉位過程中招募TBK1/IKKε激酶，後者經磷酸化活化後招募IRF3形成經典的STING信号體。随後，磷酸化并二聚化的IRF3進入細胞核，促進Ⅰ型幹擾素和(hé)大(dà)量ISG産生，并協同活化的NF-κB誘導促炎性細胞因子産生。除了(le)介導天然免疫應答(dá)之外(wài)，cGAS-STING信号的非經典功能(néng)也(yě)受到(dào)了(le)廣泛的關注，在細胞衰老(lǎo)、自(zì)噬、信使RNA翻譯和(hé)能(néng)量代謝(xiè)等多種生理(lǐ)過程中具有重要的調控功能(néng)。
cGAS-STING通路在腫瘤免疫調控中扮演着重要的角色，是連接天然免疫和(hé)适應性免疫的關鍵橋梁，已成爲腫瘤免疫治療中備受關注的靶點。cGAS-STING通路的下(xià)遊信号誘導細胞凋亡和(hé)細胞周期停滞，從(cóng)而阻礙了(le)早期腫瘤發展，介導抗原提呈細胞激活以及促炎性細胞因子産生，促進腫瘤免疫循環并重塑腫瘤免疫微環境，并促使樹突狀細胞、T淋巴細胞、NK細胞等免疫細胞招募和(hé)激活，增強了(le)免疫監視(shì)以及免疫系統對(duì)腫瘤細胞的攻擊能(néng)力。cGAS-STING通路的細胞間信号傳遞有多種方式，包括基于膜系統細胞外(wài)囊泡運輸、膜融合和(hé)吞噬作(zuò)用(yòng)等，基于膜蛋白(bái)介導的轉運和(hé)縫隙連接等。來(lái)自(zì)浙江大(dà)學生命科學學院、浙江省癌症分子細胞生物學重點實驗室、浙江大(dà)學杭州國際科創中心智能(néng)醫(yī)藥研究所、浙江大(dà)學癌症研究院等研究機構的團隊成員就腫瘤免疫微環境中cGAS-STING通路如何傳遞信号、如何調控微環境及其基于膜蛋白(bái)的細胞間通信機制等做了(le)深入探讨和(hé)解讀，爲癌症治療和(hé)免疫療法的發展提供潛在的靶點和(hé)全新的策略見解。
cGAS-STING信号通路對(duì)腫瘤微環境的調控
在腫瘤中，cGAS-STING通路的作(zuò)用(yòng)具有兩面性。一方面，STING的激活上(shàng)調了(le)腫瘤細胞中的多種炎症基因，誘導細胞凋亡和(hé)細胞周期停滞，從(cóng)而阻礙了(le)早期的腫瘤發展。同時(shí)，腫瘤來(lái)源的dsDNA、cGAMP以及活化的STING蛋白(bái)可以通過細胞間轉移激活樹突狀細胞、NK細胞等中的STING信号級聯，促進腫瘤免疫循環并重塑腫瘤免疫微環境。此外(wài)，STING介導的自(zì)噬具有非免疫性抗腫瘤的功能(néng)。另一方面，cGAS-STING通路促進一些(xiē)腫瘤的發生發展，如STING誘導的調節性B細胞限制腫瘤免疫中NK細胞功能(néng)，STING上(shàng)調PD-L1促進宮頸癌進展等。
cGAS-STING基于膜系統的細胞間通信
在腫瘤免疫微環境中，膜介導的細胞間通信是cGAS-STING通路信号在不同類型細胞間傳遞的重要機制之一，包括細胞外(wài)囊泡運輸、吞噬作(zuò)用(yòng)和(hé)細胞膜融合等。這(zhè)些(xiē)基于膜系統的細胞間通信能(néng)傳遞dsDNA、cGAMP和(hé)活化的STING蛋白(bái)等重要的免疫分子，從(cóng)而加強免疫監視(shì)和(hé)炎症應答(dá)。
細胞外(wài)囊泡是從(cóng)細胞膜突起産生的脂質雙層結構的囊泡小(xiǎo)體，可以被細胞釋放(fàng)和(hé)捕獲，廣泛存在于各種體液中，通過自(zì)分泌和(hé)旁分泌方式參與抗原提呈、細胞遷移和(hé)細胞分化等。細胞外(wài)囊泡中包裹的功能(néng)分子包括蛋白(bái)質、脂質、遺傳物質、氨基酸和(hé)代謝(xiè)産物等。在腫瘤免疫中，細胞外(wài)囊泡對(duì)受體細胞的影響主要由其内容物決定，cGAS-STING通路的dsDNA和(hé)活化的STING蛋白(bái)能(néng)通過細胞外(wài)囊泡轉運至旁觀者細胞。
巨噬細胞、樹突狀細胞和(hé)中性粒細胞等免疫細胞通過吞噬作(zuò)用(yòng)攝取DAMP，包括凋亡細胞、損傷相關碎片和(hé)代謝(xiè)産物等。腫瘤細胞與免疫細胞之間的dsDNA轉移通常通過吞噬作(zuò)用(yòng)發生在腫瘤微環境中。免疫細胞感知(zhī)腫瘤細胞來(lái)源的dsDNA，觸發cGAS-STING信号的激活，促進抗原提呈以及獲得性免疫反應。吞噬作(zuò)用(yòng)和(hé)膜融合發生均能(néng)介導cGAS-STING信号通路在不同類型細胞間傳遞，這(zhè)對(duì)于免疫系統的協同至關重要。
cGAS-STING基于膜蛋白(bái)的細胞間通信
基于膜蛋白(bái)的細胞間通信是細胞間實現(xiàn)物質和(hé)信号傳遞的另一種重要機制。這(zhè)些(xiē)膜蛋白(bái)允許離子、小(xiǎo)分子、蛋白(bái)質等通過細胞膜或亞細胞膜結構進行傳遞，從(cóng)而影響細胞的功能(néng)。cGAMP能(néng)通過縫隙連接、膜轉運蛋白(bái)等方式在鄰近細胞間傳遞，而dsDNA能(néng)通過膜轉運蛋白(bái)在鄰近細胞間傳遞，這(zhè)對(duì)免疫調節和(hé)炎症反應至關重要。
縫隙連接是一種細胞間通道(dào)，允許相鄰細胞進行離子和(hé)小(xiǎo)分子的直接交換。cGAMP不能(néng)直接穿過細胞膜，其在細胞間的傳遞需要轉運蛋白(bái)協助，cGAMP可以通過縫隙連接在兩個相鄰細胞間自(zì)由傳遞。與縫隙連接不同，基于膜轉運蛋白(bái)的信号傳遞涉及出現(xiàn)在細胞外(wài)基質中的信号分子，參與調控腫瘤免疫微環境中的細胞外(wài)基質，并能(néng)将信号分子傳遞到(dào)更遠處的受體細胞中。腫瘤細胞死亡會(huì)釋放(fàng)大(dà)量dsDNA到(dào)細胞外(wài)基質中，通常這(zhè)些(xiē)dsDNA會(huì)被DNA酶快(kuài)速降解，因此失去免疫原性。内源性抗菌肽LL-37是中性粒細胞的重要效應分子，具有廣譜殺菌及抗腫瘤活性，能(néng)與細胞外(wài)基質中的dsDNA形成複合體，介導dsDNA轉運到(dào)單核細胞中，以Toll樣受體非依賴的方式介導Ⅰ型幹擾素的産生，調節腫瘤免疫微環境，從(cóng)而調控NK細胞等免疫細胞的功能(néng)。
cGAS-STING基于配體-受體反應的細胞間通信
在腫瘤免疫微環境的調控中，cGAS-STING通路下(xià)遊的效應因子如幹擾素發揮着關鍵而複雜(zá)的作(zuò)用(yòng)。幹擾素是一類高(gāo)活性、多功能(néng)的分泌型糖蛋白(bái)，具有廣泛的生物學活性，通過配體-受體反應調節适應性免疫、病原體感染、抗腫瘤免疫應答(dá)和(hé)炎症反應等。
Ⅰ型和(hé)Ⅲ型幹擾素是Toll樣受體、RIG-Ⅰ樣受體和(hé)cGAS下(xià)遊的重要分泌蛋白(bái)，其在細胞間的傳遞主要通過與受體蛋白(bái)（如α幹擾素受體1和(hé)α幹擾素受體2）結合，并以旁分泌的方式激活JAK-STAT信号通路。這(zhè)個基于配體-受體的幹擾素信号傳遞過程促使多個ISG的産生，從(cóng)而調節和(hé)影響免疫應答(dá)。幹擾素在腫瘤免疫中的作(zuò)用(yòng)是多方面的。首先，幹擾素能(néng)夠激活樹突狀細胞，後者在免疫系統中充當信息傳遞的樞紐。激活的樹突狀細胞能(néng)夠捕獲和(hé)提呈腫瘤相關抗原，随後激活适應性免疫細胞，幹擾素通過增加CD8+ T細胞數和(hé)活性來(lái)加強免疫系統對(duì)于腫瘤的攻擊力。
值得注意的是，幹擾素也(yě)可以通過PD-L1調控免疫監視(shì)。PD-L1與T淋巴細胞表面上(shàng)的PD-1受體相互作(zuò)用(yòng)，抑制T淋巴細胞的活性，從(cóng)而允許腫瘤細胞逃脫免疫攻擊。而幹擾素通過減少PD-L1的表達，恢複T淋巴細胞的殺傷功能(néng)，進一步增強抗腫瘤免疫反應。幹擾素在腫瘤免疫中發揮着複雜(zá)而關鍵的作(zuò)用(yòng)，其激活了(le)免疫細胞，提高(gāo)了(le)抗腫瘤免疫反應，同時(shí)也(yě)有助于克服腫瘤細胞的免疫逃逸策略。因此，研究cGAS-STING通路下(xià)遊的效應因子如幹擾素的細胞間傳遞對(duì)于更好(hǎo)地理(lǐ)解和(hé)利用(yòng)免疫系統來(lái)對(duì)抗腫瘤具有重要意義。
cGAS-STING通路在增強先天免疫和(hé)激活适應性免疫方面具有重要功能(néng)，其信号的激活通常有助于提高(gāo)抗腫瘤免疫，且STING激動劑是極具潛力的腫瘤免疫治療藥物。值得注意的是，cGAS-STING通路不僅在細胞内發揮作(zuò)用(yòng)，還可以通過基于膜系統的細胞外(wài)囊泡運輸、吞噬作(zuò)用(yòng)和(hé)細胞膜融合，基于蛋白(bái)質通道(dào)的縫隙連接、膜轉運蛋白(bái)，以及配體-受體反應等多種途徑，作(zuò)爲一種可傳遞的信号傳播到(dào)旁觀者細胞中。cGAS-STING通路在細胞間的傳遞擴大(dà)了(le)感知(zhī)PAMP和(hé)DAMP的影響範圍，增強了(le)天然免疫。
參考文(wén)獻
Mengqiu WANG1,Pinglong XU,Qirou WU.Cell-to-cell communications of cGAS-STING pathway in tumor immune microenvironment，Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) , Volume 53, Issue 1: 15 - 24 (2024)
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