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自(zì)身免疫疾病（autoimmune diseases，AID）是指機體對(duì)正常組織發生異常免疫反應，導緻自(zì)身抗體過度産生，這(zhè)些(xiē)自(zì)身抗體會(huì)攻擊機體自(zì)身的細胞、組織、器官，引起炎症反應，最終對(duì)機體造成損害的一類慢性系統性疾病。根據免疫反應發生的部位可以分爲系統性自(zì)身免疫病和(hé)器官特異性自(zì)身免疫病兩類。其中系統性自(zì)身免疫病包括：系統性紅(hóng)斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關節炎（rheumatoidarthritis，RA）、原發性幹燥綜合征（primary Sjogren syndrome，SS）；器官特異性自(zì)身免疫病包括：Ⅰ型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）、特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）、多發性硬化症（multiple sclerosis，MS）、重症肌無力（myasthenia gravis，MG）、擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）等30多種。
目前免疫抑制劑、單克隆抗體藥物以及器官切除、血漿置換（plasma exchange，PE）等在常規自(zì)身免疫性疾病的應用(yòng)較爲廣泛，免疫抑制劑和(hé)單克隆抗體藥物雖然具有特異性，但(dàn)通常需要終身免疫抑制治療；而器官切除、血漿置換等方法伴随着各種副作(zuò)用(yòng)和(hé)感染風(fēng)險，因此開(kāi)發更有針對(duì)性的方法來(lái)應對(duì)該類疾病是相關領域一個重要的目标，針對(duì)性去除免疫系統中特定自(zì)身免疫成分的新療法——免疫吸附（immunoadsorption，IA）成爲了(le)治療自(zì)身免疫疾病的熱門(mén)研究方向。
免疫吸附療法是将患者血液引出後，首先通過血漿分離器将血液的血細胞成分（包括紅(hóng)細胞、白(bái)細胞和(hé)血小(xiǎo)闆）和(hé)血漿分開(kāi)，血細胞成分輸回患者體内，血漿進入吸附器，利用(yòng)具有高(gāo)度親和(hé)力的吸附劑（包括具有物理(lǐ)化學親和(hé)力的某些(xiē)特定物質、抗原或抗體）結合特定物質，吸附後的血漿再回輸至患者體内。
Schematic diagram of immunoadsorption therapy
免疫吸附（immunoadsorption，IA）主要是通過吸附柱的物理(lǐ)靜電吸附或通過抗原抗體結合的原理(lǐ)去除血液中的緻病因子，包括乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）、神經節苷酯抗體及N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）抗體等疾病特異性的自(zì)身抗體、補體和(hé)炎症因子。
常用(yòng)的免疫吸附類型包括非選擇性免疫吸附（如蛋白(bái)A吸附、多克隆抗人IgG抗體吸附、色氨酸吸附等）和(hé)選擇性免疫吸附。非選擇性免疫吸附是指吸附劑可以結合多種非緻病蛋白(bái)質或者參與自(zì)身免疫疾病的一類特定蛋白(bái)質。
蛋白(bái)A是從(cóng)A型金(jīn)黃色葡萄球菌細胞壁分離而得的一種分子質量約42 ku的蛋白(bái)質，其氨基末端有4個高(gāo)度類同的Fc結合區(qū)，可與免疫球蛋白(bái)IgG1、IgG2和(hé)IgG4的Fc部分結合，并對(duì)IgG3、IgA、IgM和(hé)IgE有較低(dī)親和(hé)力。此外(wài)，蛋白(bái)A還能(néng)有效與免疫複合物結合。由于蛋白(bái)A的免疫吸附對(duì)IgG不同亞類的親和(hé)力并不相同，其對(duì)不同類型抗體吸附效果的不同。因此，蛋白(bái)A能(néng)通過非選擇免疫吸附多種抗體（包括緻病抗體）從(cóng)而改善疾病程度。
多克隆抗人IgG抗體通過用(yòng)高(gāo)度純化的人IgG抗體對(duì)動物進行免疫，然後從(cóng)動物的血漿中分離出抗原特異性的抗人IgG抗體。常采用(yòng)多克隆羊抗人IgG抗體共價結合制成吸附柱。由于不同免疫球蛋白(bái)類不同Fc表位之間的交叉反應性，IgG、IgA、IgM和(hé)部分IgE被吸附到(dào)綿羊抗體上(shàng)，從(cóng)而去除患者血漿中的Ig。
色氨酸在其分子結構上(shàng)同時(shí)具有親水(shuǐ)性和(hé)疏水(shuǐ)性基團，因此緻病物質可通過離子和(hé)疏水(shuǐ)相互作(zuò)用(yòng)吸附在色氨酸柱表面。聚乙烯醇基質上(shàng)的色氨酸與IgG、IgM、IgA和(hé)一些(xiē)IgE結合。色氨酸吸附後的血漿中補體成分C3、C1、C3b和(hé)C4b下(xià)降均超過50%。色氨酸柱的顯著特征是免疫原性低(dī)、對(duì)IgG3亞類親和(hé)力高(gāo)、IA後感染風(fēng)險最小(xiǎo)。
選擇性免疫吸附即抗體特異性免疫吸附，是将與某種特定緻病抗體受體相同結構的合成肽偶聯到(dào)瓊脂糖柱或其他(tā)吸附柱上(shàng)，通過選擇性吸附特定緻病抗體（例如，抗β1腎上(shàng)腺素受體抗體（anti-β1-adrenoceptor antibodies，β1-AR Ab）、抗VRT-101抗體（anti-VRT-101 antibodies）和(hé)抗乙酰膽堿受體抗體（anti-AChR antibodies，AchR-Ab）等），從(cóng)而改善疾病程度。
免疫吸附（immunoadsorption，IA）在自(zì)身免疫疾病中的研究
由于自(zì)身免疫疾病治療的常規方法缺乏足夠的安全性和(hé)長效性，免疫吸附在諸如擴張型心肌病、特發性膜性腎病、系統性紅(hóng)斑狼瘡、重症肌無力等多自(zì)身免疫疾病中已開(kāi)展了(le)相關研究和(hé)臨床應用(yòng)。
擴張型心肌病（DCM）是一種慢性心肌疾病，其特征是與心髒擴張相關的收縮功能(néng)障礙，這(zhè)是心力衰竭的常見原因，也(yě)是心髒移植的主要适應症之一。研究人員在DCM患者中發現(xiàn)了(le)針對(duì)各種心髒細胞蛋白(bái)的抗體，如β1腎上(shàng)腺素受體（β1-adrenoceptor， β1-AR）、線粒體蛋白(bái)、心肌肌球蛋白(bái)、毒蕈堿受體和(hé)收縮蛋白(bái)等。其中，有充分的證據表明(míng)針對(duì)β1腎上(shàng)腺素受體的抗體，直接影響心功能(néng)及其病理(lǐ)生理(lǐ)學。此外(wài)，在動物中，這(zhè)些(xiē)自(zì)身抗體已被證明(míng)可誘導類似于人類DCM患者的心髒功能(néng)障礙。這(zhè)些(xiē)針對(duì)心髒蛋白(bái)的抗體主要屬于IgG類，因此，針對(duì)這(zhè)些(xiē)自(zì)身抗體的免疫吸附治療對(duì)DCM患者來(lái)說可能(néng)是一種很(hěn)有前途的新治療選擇。
Schematic showing of autoantigens in IMN，DCM，MG and SLE
IMN是以腎小(xiǎo)球基底膜上(shàng)皮細胞下(xià)免疫複合物沉積伴基底膜彌漫性增厚爲病理(lǐ)特點的自(zì)身免疫性疾病，是成人腎病綜合征最常見的病因之一。其臨床表現(xiàn)爲蛋白(bái)尿、血尿和(hé)水(shuǐ)腫。研究發現(xiàn)，70%～80%的IMN患者可檢測到(dào)M型磷脂酶A2受體（PLA2R）的抗體，約有5%～10%的IMN患者中可發現(xiàn)Ⅰ型血小(xiǎo)闆反應蛋白(bái)7A結構域（THSD7A）抗體，并且抗足細胞PLA2R和(hé)THSD7A的腎源性自(zì)身抗體與膜性腎病相關。這(zhè)兩個抗體主要爲IgG4亞類，但(dàn)所有IgG亞類均可檢測到(dào)。1999年，Esnault等首次報(bào)道(dào)免疫吸附在IMN中的治療應用(yòng)，Weinmann-Menke等使用(yòng)羊抗人Ig抗體（TheraSorb-Ig）免疫吸附柱（可以去除IgG （IgG1-IgG4）、IgA、IgM、IgE和(hé)免疫複合物），表明(míng)免疫吸附可能(néng)是治療THSD7A抗體陽性膜性腎病患者的有效方法。
SLE是一種較常見的累及多系統、多器官的自(zì)身免疫性疾病，主要以免疫系統攻擊自(zì)身組織，産生大(dà)量自(zì)身抗體。自(zì)身抗體是SLE的标志，其中有些(xiē)抗體是緻病性的，它們直接或通過形成免疫複合物與細胞和(hé)底物結合，誘導細胞激活、炎症和(hé)組織損傷，例如抗dsDNA抗體、抗核糖體P蛋白(bái)抗體、抗核小(xiǎo)體抗體、抗組蛋白(bái)抗體。研究已經證明(míng)，針對(duì)細胞外(wài)膜成分的狼瘡抗體可與腎髒結合并造成損害，抗原目标表位是位于層黏連蛋白(bái)α鏈球狀部分的21肽，命名爲VRT-101。抗VRT-101抗體的滴度與疾病活性相關，其緻病特性也(yě)在小(xiǎo)鼠實驗中得到(dào)了(le)證實。自(zì)身抗體（主要是IgG類）是SLE主要的緻病因子，因此可以通過免疫吸附治療降低(dī)患者血漿中的緻病抗體，緩解病情、減緩靶器官的損傷。
MG是一種以肌肉無力和(hé)骨骼肌疲勞爲特征，針對(duì)骨骼肌神經肌肉接點（NMJ）的抗體介導的自(zì)身免疫性疾病。在大(dà)多數MG患者中（～85%），自(zì)身抗體針對(duì)肌肉乙酰膽堿受體（AChR）。AChR由5個同源亞基組成。雖然AChR有幾個靶向表位，但(dàn)大(dà)多數抗AChR抗體是針對(duì)主要免疫原性區(qū)（MIR），這(zhè)是位于AChRα亞基上(shàng)的一組重疊表位，這(zhè)些(xiē)亞基的核心是由氨基酸67~76形成的。參與MG的大(dà)多數抗原表位位于AChR亞基的胞外(wài)結構域（ECD），而超過一半的自(zì)身抗體針對(duì)所謂的主要免疫原性區(qū)域，因此免疫吸附可以作(zuò)爲一種适合MG患者治療的技術。
數十年來(lái)對(duì)免疫吸附（immunoadsorption，IA）應用(yòng)于自(zì)身免疫疾病（autoimmune diseases，AID）的研究已經證明(míng)這(zhè)是可行的。然而，由于研究對(duì)象數量較少，缺乏随機和(hé)對(duì)照等，導緻結果存在偏差，很(hěn)難将這(zhè)種方法推廣成标準臨床應用(yòng)。到(dào)目前爲止，這(zhè)種治療還沒有産生成本效益，效果并沒有優于當前的标準治療，而且成本更高(gāo)，程序也(yě)更複雜(zá)。盡管如此，在更接近臨床應用(yòng)條件下(xià)的體内實驗，仍可更好(hǎo)地評估免疫吸附（immunoadsorption，IA）治療潛力。随着對(duì)自(zì)身免疫疾病病理(lǐ)機制的深入研究，越來(lái)越多體外(wài)免疫吸附的潛在靶點被确定，選擇性免疫吸附被正式用(yòng)于臨床治療的希望正在快(kuài)速實現(xiàn)。
參考文(wén)獻
JI Fang-Ling,WU Jian,JIA Ling-Yun.Research Progress of Immunoadsorption in The Treatment of Autoimmune Diseases: a Review[J].Progress in Biochemistry and Biophysics,2022,49(01):139-148.
