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近期，《美(měi)國國家科學院院刊》發表一項研究發現(xiàn)了(le)一種蛋白(bái)質可以促進小(xiǎo)鼠心髒移植耐受性，這(zhè)一發現(xiàn)可能(néng)爲人類移植排斥反應的更精确免疫療法鋪平道(dào)路。
心髒移植是嚴重心力衰竭患者最後的嘗試，接受同種異體心髒移植的患者也(yě)需要在餘生中服用(yòng)免疫抑制劑。在美(měi)國，根據器官共享聯合網絡的公開(kāi)數據，每年有超過3800例心髒移植臨床，這(zhè)個數字在過去十年中穩步上(shàng)升。大(dà)約30%的心髒移植受者将在手術後的第一年内經曆排斥反應。研究人員對(duì)移植耐受力的研究主要是基于免疫系統對(duì)外(wài)來(lái)移植物具有耐受性，但(dàn)仍能(néng)對(duì)傳染源或其他(tā)類型的病原體做出反應。在這(zhè)項研究中，研究團隊對(duì)小(xiǎo)鼠心髒移植排斥和(hé)耐受組織進行了(le)單細胞RNA測序。他(tā)們發現(xiàn)，HIF-2a蛋白(bái)存在于耐受移植的小(xiǎo)鼠的巨噬細胞（一種白(bái)細胞）中，但(dàn)不存在于經曆排斥反應的小(xiǎo)鼠中。
HIF-2a或缺氧誘導因子2 α在器官移植過程中發生的細胞缺氧反應中起着關鍵作(zuò)用(yòng)。研究人員對(duì)實驗性免疫耐受的細胞、分子和(hé)轉錄特征進行了(le)深入研究，結果令人驚訝，因爲研究人員發現(xiàn)最大(dà)的特征之一是在移植領域通常沒有深入研究的細胞群中：巨噬細胞。
通過進一步的流式細胞術分析和(hé)抑制移植組織中的HIF-2a，研究人員發現(xiàn)HIF-2a對(duì)移植耐受性至關重要。這(zhè)些(xiē)發現(xiàn)強調了(le)HIF-2a的未被重視(shì)的作(zuò)用(yòng)，以前認爲它隻會(huì)增加炎症。
最後，研究人員能(néng)夠選擇性地靶向這(zhè)種轉錄因子HIF-2a，并重新編程先天免疫細胞，以增強對(duì)實驗性移植的耐受性；在移植小(xiǎo)鼠中給予旨在提高(gāo)HIF-2a的藥物，并發現(xiàn)這(zhè)導緻了(le)移植耐受性的增加。
知(zhī)識拓展：關于HIF-2α
HIF-2α是HIFs家族蛋白(bái)之一，人類HIFs家族蛋白(bái)有3個：HIF-1、HIF-2和(hé)HIF-3。其中，HIF-2α與HIF-1α結構密切相關，共有約48%的相同氨基酸組成，是細胞适應缺氧的主要調控因子。低(dī)氧誘導因子(hypoxia-inducible factor, HIFs)是進化上(shàng)高(gāo)度保守的異二聚體轉錄因子的基本螺旋-環-螺旋家族Per-Arnt-Sim (basic helix-loop-helix/Per-Arnt-Sim, bHLH-PAS)的成員，可調節數千個基因的反應。這(zhè)些(xiē)異二聚體由缺氧誘導與氧敏感的α亞基(HIF-α)和(hé)組成型表達的β亞基(HIF-β)組成，後者也(yě)稱爲芳基烴受體核轉運體(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, ARNT)。在常氧條件下(xià)，HIF-α受到(dào)HIF脯氨酸羟化酶(prolyl‐hydroxylases, PHDs)的嚴格調控，該酶可在特定的脯氨酸殘基上(shàng)迅速羟基化HIF亞基，随後被Vhl抑癌基因(von hippel-lindau, VHL)E3連接酶識别并最終通過蛋白(bái)酶體途徑降解。此外(wài)，抑制HIF-α的因子(factor inhibiting HIF,FIH)也(yě)可羟基化HIF-α亞基，導緻其轉錄活性降低(dī)。在缺氧條件下(xià)，因PHD和(hé)FIH活性降低(dī)，HIF-α穩定易位至細胞核中，HIF-α/β複合物與含有缺氧反應元件(hypoxia response elements, HREs)的靶基因啓動子結合，并反式激活多種信号通路基因的表達，包括腫瘤轉移、細胞存活、血管生成、代謝(xiè)、炎症和(hé)免疫功能(néng)等等。
HIFs信号調節示意圖
這(zhè)項研究的創新之處在于揭示了(le)HIF-2α在調節移植耐受性中的新作(zuò)用(yòng)，特别是通過調控CSF1R的表達來(lái)促進耐受性巨噬細胞的形成。這(zhè)一發現(xiàn)不僅增進了(le)我們對(duì)移植免疫耐受機制的理(lǐ)解，而且爲開(kāi)發新的治療策略提供了(le)可能(néng)。通過激活巨噬細胞中的HIF-2α，未來(lái)可能(néng)實現(xiàn)減少免疫抑制藥物的使用(yòng)，從(cóng)而降低(dī)移植後的并發症風(fēng)險，提高(gāo)移植患者的長期生存率。
總之，這(zhè)項研究爲心髒移植領域帶來(lái)了(le)新的希望，爲未來(lái)的臨床治療提供了(le)新的方向和(hé)策略。
