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1.什(shén)麽是TMB
腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden，TMB)，即一份腫瘤樣本中所評估基因的外(wài)顯子編碼區(qū)每兆堿基中發生置換和(hé)插入/缺失突變的總數。
2. TMB作(zuò)用(yòng)機制
體細胞的突變可轉錄/表達成RNA/蛋白(bái)水(shuǐ)平，産生新的抗原、蛋白(bái)片段或多肽段等，這(zhè)些(xiē)新的蛋白(bái)被自(zì)身免疫系統識别爲非自(zì)身抗原，激活T細胞，引起免疫反應。因此，當每兆堿基中累積的基因變異數目增多時(shí)，就可以産生很(hěn)多新的抗原，就越容易被免疫細胞識别。
3. 爲什(shén)麽要開(kāi)展TMB
TMB-H(腫瘤突變負荷高(gāo))患者産生的新抗原多，腫瘤會(huì)被大(dà)量腫瘤特異性T細胞攻擊，抗PD-1治療可以使腫瘤T細胞反應得以更充分的發揮，因此TMB-H的腫瘤對(duì)抗PD-1治療更敏感。
PD-1抑制劑治療敏感患者TMB高(gāo)于不敏感患者
PD-1抑制劑治療TMB-H的患者PFS高(gāo)于TMB-L患者
4.TMB與PD-L1表達量的關系
美(měi)國紀念斯隆-凱特琳癌症中心在對(duì)240例接受PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者的相關資料進行總結和(hé)分析時(shí)，再一次發現(xiàn)PD-L1表達高(gāo)低(dī)和(hé)TMB并不呈正相關。數據表明(míng)PD-L1表達量低(dī)的，TMB不一定低(dī);TMB低(dī)的，沒準PD-L1表達是高(gāo)的。當然，那些(xiē)PD-L1表達量和(hé)TMB同時(shí)都高(gāo)的患者，療效最好(hǎo)，臨床獲益率爲50%;而兩者都低(dī)的患者，或許實在是不太适合PD-1抑制劑治療，臨床獲益率隻有18.2%，也(yě)就說超過80%的這(zhè)類患者白(bái)白(bái)花(huā)了(le)錢(qián)，還承受了(le)副作(zuò)用(yòng)。
5.TMB與MSI的關系
MSI已被批準作(zuò)爲腫瘤免疫檢查點抑制劑治療的分子診斷标志物。即具有MSI-H特征的腫瘤患者，或者錯配修複基因缺陷(dMMR)的腫瘤患者，易從(cóng)PD-1/PD-L1治療中獲益。而Zachary Chalmers等在對(duì)6萬多腫瘤樣本的分析中發現(xiàn)MSI-H患者普通具有高(gāo)腫瘤突變負荷(83%)，從(cóng)另一方面也(yě)反映出TMB與免疫檢查點抑制劑治療獲益是相關的。
6.TMB如何檢測?
TMB是潛在的預測PD-1/PD-L1療效的bio-marker，NGS方法可以用(yòng)于TMB的檢測。2017年11月FDA批準Foundation Medicine 旗下(xià)的FoundationOne CDx(F1CDx)大(dà)panel，用(yòng)于泛癌症臨床伴随診斷，其中還包括微衛星不穩定性(MSI)和(hé)腫瘤突變負荷(TMB)這(zhè)兩個重要的基因組特征，這(zhè)預示着利用(yòng)NGS方法檢測腫瘤組織TMB被認可。
自(zì)2018.6月中國腫瘤免疫元年開(kāi)啓，至2021.12.12這(zhè)短短3年半的時(shí)間，NMPA共批準了(le)11款PD-1/PD-L1産品，涉及11個癌種，44個适應症。随着PD-1/PD-L1治療的持續大(dà)熱，預計(jì)2022年仍會(huì)有多款PD-1/PD-L1産品獲批，例如基石、複宏、嘉和(hé)等。
普健生物擁有19年蛋白(bái)表達項目經驗，在不斷的項目實踐中推出免疫檢查點系列産品，爲腫瘤研究提供了(le)便利的工(gōng)具。
PD-1/PD-L1
程序性死亡分子1及其配體(PD-1/PD-L1)是一對(duì)負性免疫共刺激分子, 正常情況下(xià), 組織細胞表面的PD-L1與淋巴細胞表面的PD-1結合後, 可抑制淋巴細胞功能(néng), 誘導活化的淋巴細胞凋亡, 從(cóng)而發揮自(zì)身免疫耐受作(zuò)用(yòng)。然而多種腫瘤細胞表面也(yě)表達PD-L1, 腫瘤細胞表達的PD-L1, 可與相應淋巴細胞表面的PD-1結合, 抑制淋巴細胞的功能(néng)及細胞因子的釋放(fàng), 并誘導淋巴細胞凋亡, 導緻腫瘤細胞發生免疫逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1通路可以增強淋巴細胞活性以達到(dào)腫瘤免疫治療的效果。
PD-1/PD-L1免疫抑制劑抗腫瘤原理(lǐ)
腫瘤細胞上(shàng)的PD-L1與T細胞上(shàng)的PD-1結合抑制T細胞的正常免疫活性
抗體藥物與PD-1或PD-L1結合後，阻斷腫瘤細胞與T細胞結合，使T細胞能(néng)繼續正常發揮免疫作(zuò)用(yòng)。
