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宮頸癌是目前世界範圍内女性疾病中常見的惡性腫瘤之一，其發病率位居女性惡性腫瘤的第2位，且發病年齡趨于年輕化。早在上(shàng)世紀70年代德國科學家Harald Zur Hausen研究發現(xiàn),人乳頭狀瘤病毒(Human papilloma virus,HPV)是宮頸癌的主要緻病因素。此後，大(dà)約有200多種HPV亞型被鑒定。這(zhè)些(xiē)HPV亞型有何區(qū)别？HPV病毒緻癌機制是什(shén)麽？又應該如何預防HPV感染呢(ne)？
01 HPV病毒與基因型
HPV是一種由大(dà)約7900個堿基對(duì)組成的雙鏈DNA病毒，主要針對(duì)人類皮膚及其粘膜鱗狀上(shàng)皮細胞。通常根據DNA測序技術對(duì)HPV進行定性和(hé)分型，不同基因型的HPV緻癌的風(fēng)險差異較大(dà)，可分爲高(gāo)危、中危和(hé)低(dī)危三類。
Fig 1.HPV分型緻癌風(fēng)險評估
HPV感染途徑包括直接傳播、間接接觸傳播、垂直接觸傳播三種方式，直接傳播主要通過性接觸傳播，是HPV感染的主要傳播方式。
高(gāo)危型中HPV16和(hé)18型是宮頸癌中最常見的類型。據報(bào)道(dào)，全球55%-60%的宮頸癌與HPV16有關，10%-15%的宮頸癌與HPV18有關，在我國約84.5%的宮頸癌由高(gāo)危型HPV16/18病毒引起。
中低(dī)危型的HPV感染常導緻皮膚與外(wài)生殖器的良性病變，如尋常疣、生殖器疣等。
Fig 2.不同疾病及其相關HPV的基因型
02 HPV病毒緻癌機制
HPV病毒隻有8個編碼基因。其中E6和(hé)E7基因可在高(gāo)度惡性腫瘤和(hé)宮頸癌組織中表達，E6、E7基因編碼的E6、E7蛋白(bái)引起宮頸上(shàng)皮細胞轉化，能(néng)夠促使細胞惡變，是HPV緻癌基因。E6和(hé)E7癌蛋白(bái)能(néng)夠調控細胞周期，使正在分化的宿主角質化細胞處在一個适合病毒基因複制擴增以及晚期基因表達的階段。E6可通過促進p53過早降解而抑制p53的功能(néng)，并能(néng)阻止和(hé)幹擾細胞凋亡。E7通過抑制視(shì)網膜母細胞瘤蛋白(bái)(retinoblastoma protein,pRB)消除細胞周期阻滞。而p53和(hé)視(shì)網膜母細胞瘤蛋白(bái)(retinoblastoma protein,pRB)是主要的抑癌蛋白(bái)。因此E6、E7蛋白(bái)導緻兩種宿主細胞抑癌基因(p53，pRB)的“失活”增加了(le)細胞惡性轉化的可能(néng)性。
Fig 3.高(gāo)危型HPV對(duì)細胞周期的影響
03 HPV疫苗預防原理(lǐ)
HPV病毒外(wài)殼直徑50~55nm，爲20面對(duì)稱體，每個病毒顆粒包括360個主要衣殼蛋白(bái)L1拷貝和(hé)72個次要衣殼蛋白(bái)L2拷貝；重組L1基因表達的蛋白(bái)，無論有無L2蛋白(bái)，在合适條件下(xià)都會(huì)自(zì)我組裝成病毒樣顆粒(VLP)，因而HPV L1、VLP構成了(le)現(xiàn)有預防性HPV疫苗。
Fig 4.Papillomaviridae,Non-enveloped. Small, icosahedral, about 60 nm in size. A single molecule of circular dsDNA is contained within the T=7 icosahedral capsid, which is composed of 72 pentamers
在制造疫苗時(shí)，使用(yòng)重組DNA技術将病毒L1基因整合到(dào)酵母基因組或昆蟲病毒基因組中。在培養物中生長的酵母或昆蟲細胞會(huì)産生HPV L1主要衣殼蛋白(bái)，該蛋白(bái)具有自(zì)組裝成病毒樣顆粒的内在能(néng)力。這(zhè)些(xiē)顆粒随後被純化用(yòng)于疫苗。
重組病毒樣顆粒在形态上(shàng)與真正的HPV病毒粒子無法區(qū)分，并且包含與真實病毒粒子相同類型特異性抗原。因此，它們能(néng)有效誘導宿主産生體液免疫反應，且由于它們不含HPV的DNA，所以不具備傳染性和(hé)緻癌性。
04 HPV疫苗市場現(xiàn)狀
2006年美(měi)國FDA批準第一個商業化預防性HPV疫苗-加德西(Gardasil，四價)，用(yòng)以預防HPV16/18/6/11型感染。
我國目前共有4種HPV疫苗：國産2價/進口2價、進口4價、進口9價:
| 疫苗産地 | 國産 | 進口 | ||
| 疫苗分類 | 2價 | 2價 | 4價 | 9價 |
| 所含抗原 | HPV-16/18型 | HPV-6/11/16/18型 | HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58型 | |
| 适用(yòng)人群 | 9-45歲女性 | 20-45歲女性 | 9-45歲男(nán)女 | |
Fig 5.HPV疫苗對(duì)比
Fig 6.HPV疫苗大(dà)事(shì)件
05 結 語
HPV免疫接種正在迎來(lái)前所未見的機遇與挑戰。截止2020年，全球适宜接種的HPV疫苗的女性人數（9-45歲）總計(jì)20.56億人。不同年齡段分布如下(xià)：9-14歲人數爲3.12億，14-45歲女性人數爲17.44億，而實際接種人數遠遠小(xiǎo)于上(shàng)述統計(jì)數據。HPV接種受接種者教育程度、所處社會(huì)健康體系等因素影響，并且接種HPV疫苗是一項長期投資。但(dàn)我們相信随着醫(yī)療水(shuǐ)平的不斷提高(gāo)，女性自(zì)我健康保護意識持續覺醒都會(huì)加速HPV免疫接種。
普健生物(AtaGenix)創立于2012年，十年來(lái)專注于蛋白(bái)、抗體定制服務，具備各種先進的蛋白(bái)表達和(hé)抗體開(kāi)發技術平台，專業的研發生産團隊，可提供全面的蛋白(bái)表達、抗體制備、抗體藥物發現(xiàn)、抗體人源化、重組抗體表達等一站(zhàn)式抗體發現(xiàn)技術服務。
2013年，普健生物與法國ProteoGenix建立海外(wài)技術服務合作(zuò)夥伴關系。
作(zuò)爲法國知(zhī)名的抗體藥物開(kāi)發服務提供商，2019年ProteoGenix創立AntibodySystem獨立品牌，緻力于爲全球藥物開(kāi)發和(hé)基礎科學研究提供高(gāo)質量的蛋白(bái)，抗體産品。普健生物作(zuò)爲AntibodySystem在亞洲區(qū)授權總代理(lǐ)，攜手法國ProteoGenix，爲亞洲廣大(dà)科研工(gōng)作(zuò)者提供優質的科研産品。
AntibodySystem關于HPV病毒抗原産品展示
| Catalog No：YVV08801 | Name:Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| Predicted molecular weight：84.36 kDa | Expression system: E.coli |
|
Protein length: Ser2-Leu505 |
Stock: In stock |
SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1 |
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| Catalog No：YVV11801 | Name:Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| Predicted molecular weight：78.56 kDa | Expression system: E.coli |
|
Protein length: Val82-Gly535 |
Stock: In stock |
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SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1 |
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AntibodySystem 關于HPV病毒産品清單
參考文(wén)獻：
1.Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas,Nature. 2014 Feb 20;506(7488):371-5. doi: 10.1038/nature12881. Epub 2013 Dec 25. PMID: 24390348
2.Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers. Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2009-19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101. Epub 2015 Mar 16. PMID: 25779941
3.Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers,Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 28;111(43):15544-9. doi: 10.1073/pnas.1416074111. Epub 2014 Oct 13. PMID: 25313082
