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前文(wén)提要
免疫療法治療癌症因其副作(zuò)用(yòng)小(xiǎo)、抗腫瘤活性高(gāo)、适應症廣，已成爲繼手術、放(fàng)療、化療等常規治療之後的第四大(dà)癌症治療方式。以免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑爲代表的新興免疫治療方法成爲近年來(lái)的研究熱點。這(zhè)種方法主要針對(duì)腫瘤免疫逃逸機制，通過阻斷PD-1/PD-L1通路，從(cóng)而激活效應T細胞的抗腫瘤免疫反應。然而臨床研究發現(xiàn)，PD-1/PD-L1的抗體大(dà)概隻對(duì)20%-30%的實體瘤有效。
2019年3月,來(lái)自(zì)于美(měi)國耶魯大(dà)學的華人科學家陳列平教授課題組在《Nature Medicine》上(shàng)發表文(wén)章,提出了(le)一個新的免疫檢查點：Siglec-15,Siglec-15的表達與PD-L1相互排斥，說明(míng)這(zhè)兩種分子可能(néng)通過完全不同的機制介導免疫抑制，針對(duì)Siglec-15的抗體可以很(hěn)好(hǎo)的和(hé)PD-1抗體在癌症免疫治療方面互爲補充，爲此類針對(duì)PD-1抗體無效的實體瘤提供新的治療希望。
什(shén)麽是Siglec-15
Siglec-15(CD33 L3 protein) 是唾液酸結合的免疫球蛋白(bái)樣凝集素家族(Siglec)的一員。Siglec家族是一類可以識别唾液酸糖鏈的脊椎動物細胞表面受體，可以參與免疫細胞活化、增殖以及凋亡的調控，屬于一次穿膜的Ⅰ型膜蛋白(bái)，具有非常典型和(hé)保守的結構特征。其家族不同成員的系統發育樹如下(xià)圖所示：
Siglec-15，由一個244個氨基酸的胞外(wài)結構域(ECD)組成，包含一個免疫球蛋白(bái)可變區(qū)(IgV)和(hé)一個II型恒定區(qū)(IgC2),一個跨膜段和(hé)一個細胞質域。
人類Siglec-15的DNA序列和(hé)氨基酸序列如下(xià)圖所示：
Siglec-15與B7家族具有超過30%以上(shàng)的同源性(同源性比對(duì)如下(xià)圖所示)，說明(míng)可能(néng)與B7家族一樣，具有免疫調節作(zuò)用(yòng)：
Siglec-15參與的細胞信号通路
Siglec-15可以參與破骨細胞的分化,如下(xià)圖,破骨細胞分化主要由RANKL-RANK信号通路驅動。Siglec-15可以識别破骨細細胞前體上(shàng)的CD44，通過DAP12-SYK通路轉導信号，該通路與RANK-TRAF6通路交叉作(zuò)用(yòng)增強下(xià)遊信号(如ERK和(hé)PI3K-AKT)，從(cóng)而參與破骨細胞的分化。
Fig 3.Osteoclast fusion
Siglec-15還與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等息息相關，如下(xià)圖所示，腫瘤相關巨噬細胞和(hé)癌細胞上(shàng)的siglec-15可以激活T細胞上(shàng)的未知(zhī)受體，對(duì)特異性T細胞産生抑制作(zuò)用(yòng)。
Fig 4.Cancer/Microbial infectin
Siglec-15相關文(wén)獻研究
陳列平教授實驗室開(kāi)發了(le)一種針對(duì)Siglec-15的抗體:α-S15，發現(xiàn)其可以阻斷Siglec-15對(duì)于特異性T細胞的抑制作(zuò)用(yòng)。實驗發現(xiàn)，當小(xiǎo)鼠全身敲除Siglec-15基因後，小(xiǎo)鼠免疫系統一切正常，通過流式檢測，敲除Siglec-15的小(xiǎo)鼠的特異性T細胞的反應性更強。同時(shí)，實驗還發現(xiàn)Siglec-15是通過調節細胞生長而不是細胞凋亡來(lái)抑制特異性T細胞的反應。
實驗中測試了(le)野生型BMDMs(表達Siglec-15)和(hé)敲除Siglec-15的小(xiǎo)鼠BMDMs對(duì)鼠源結腸癌MC38腫瘤的影響。發現(xiàn)來(lái)源于野生型小(xiǎo)鼠的BMDMs顯著促進MC38腫瘤生長，而不表達Siglec-15的BMDMs對(duì)MC38腫瘤沒有影響。當α-S15和(hé)野生型BMDMs混合後，同樣抑制了(le)腫瘤的生長，說明(míng)Siglec-15的促腫瘤效應被抗體消除。
一系列的實驗結果表明(míng)：Siglec-15作(zuò)爲免疫治療新靶标具有非常大(dà)的潛力和(hé)可行性，爲治療實體瘤提供新的方向和(hé)希望。
Siglec-15藥物研發現(xiàn)狀
上(shàng)市藥物數量：暫無
最高(gāo)研發階段：臨床 II 期（失敗）、臨床前期（在研）
NC318是目前唯/一一款進入臨床試驗階段的Siglec-15單抗，是NextCure公司研發管線中的領軍候選藥物。2019年11月，NextCure公布了(le)NC318良好(hǎo)的一期臨床數據，業界對(duì)其治療PD-1抗體耐藥患者寄予厚望。但(dàn)在2020年7月，NextCure公布了(le)NC318的單藥治療1/2期臨床研究進展，結果卻不盡人意，并宣布終止NC318單藥治療非小(xiǎo)細胞肺癌和(hé)卵巢癌的進一步研究。
目前Siglec-15在藥物研發方面尚無突破性進展,有專家指出，Siglec-15仍舊值得繼續深入挖掘研究。NC318的臨床研究在經曆了(le)萬衆期待、激動人心，到(dào)爆冷門(mén)、滑鐵(tiě)盧，讓我們深知(zhī)藥物研發并不是一帆風(fēng)順的，往往會(huì)出現(xiàn)不确定性且過程極爲跌宕起伏。Siglec-15未來(lái)能(néng)否重整旗鼓，相信時(shí)間會(huì)告訴我們答(dá)案。
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普健生物(AtaGenix)創立于2012年，十年來(lái)專注于蛋白(bái)、抗體定制服務，具備各種先進的蛋白(bái)表達和(hé)抗體開(kāi)發技術平台，專業的研發生産團隊，可提供全面的蛋白(bái)表達、抗體制備、抗體藥物發現(xiàn)、抗體人源化、重組抗體表達等一站(zhàn)式抗體發現(xiàn)技術服務。
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2013年，普健生物與法國ProteoGenix建立海外(wài)技術服務合作(zuò)夥伴關系。作(zuò)爲法國知(zhī)名的抗體藥物開(kāi)發服務提供商，2019年ProteoGenix創立AntibodySystem獨立品牌，緻力于爲全球藥物開(kāi)發和(hé)基礎科學研究提供高(gāo)質量的蛋白(bái)，抗體産品。普健生物作(zuò)爲AntibodySystem在亞洲區(qū)授權總代理(lǐ)，攜手法國ProteoGenix，爲亞洲廣大(dà)科研工(gōng)作(zuò)者提供優質的科研産品。
AntibodySystem關于Siglec-15相關産品展示
Catalog No：EHK13701
Name:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-Fc
Predicted molecular weight：54.80 kDa
Expression system: Mammalian
Protein length: Met1-Gly260
Stock: In stock
SDS PAGE Purity：90%
SDS PAGE for:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-Fc
Catalog No：EHK13702
Name:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-His
Predicted molecular weight：29.61 kDa
Expression system: Mammalian
Protein length: Met1-Thr263
Stock: In stock
SDS PAGE Purity：90%
SDS PAGE for:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-His
Catalog No：FHK13720
Name:Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 Antibody (25E9#)
Applications：FCM
Host species：Human
Isotype：IgG1,kappa
Stock: In stock
Flow cytometry analysis with Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 mAb (25E9#) 5 μg/ml (FHK13720) on XtenCHO cells
Catalog No：FHK13710
Name:Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 Antibody (A9E8)
Applications：FCM
Host species：Mouse
Isotype：IgG1,kappa
Stock: In stock
Flow cytometry analysis with Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 mAb (A9E8) 5 μg/ml (FHK13710) on XtenCHO cells
參考文(wén)獻
[1] Wang J, Sun J, Liu LN, et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nat Med 2019; 25: 656–666.
[2] Siglec-15: an attractive immunotherapy target. Cancer Discov 2020; 10: 7–8.
[3] Takashi Angata.Siglec-15: a potential regulator of osteoporosis, cancer, and infectious diseases. Angata Journal of Biomedical Science 2020;27:10
[4] Takashi Angata , Yukako Tabuchi,et al.Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution. Glycobiology 2007;17: 838–846.
[5] Xianlong Chen , Shengwei Mo,et al. Analysis of a novel immune checkpoint, Siglec-15, in pancreatic ductal adenocarcinoma. The Journal of Pathology: Clinical Research 2022; 8: 268–278.
[6] Yoshiharu Hiruma, Takehiro Hirai, Eisuke Tsuda.Siglec-15, a member of the sialic acid-binding lectin, is a novel regulator for osteoclast differentiation. Biochemical and Biophysical Research Communications 2011;409:424-429
