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人勤春來(lái)早，一刻不等閑。過去的2022年，全球科研人員們在免疫、代謝(xiè)、癌症、神經系統等諸多領域做出了(le)突破，在創新靶點的探索和(hé)開(kāi)發上(shàng)更是百花(huā)齊放(fàng)。今天小(xiǎo)普則要爲大(dà)家隆重介紹，這(zhè)位在2023年初就大(dà)放(fàng)異彩，三度榮登Nature期刊的科研界新網紅(hóng)：TREM2。
1.TREM2蛋白(bái)結構及信号通路
2.TREM2抗體調控阿爾茨海默病的病理(lǐ)機制
3.TREM2在肥胖症等代謝(xiè)疾病中的作(zuò)用(yòng)
4.TREM2在癌症中的新角色
5.心髒衛士：TREM2高(gāo)表達巨噬細胞
TREM2蛋白(bái)結構及信号通路
TREM2 (Trigger receptor expressed on myeloid cells-2,髓細胞觸發受體2) 是免疫球蛋白(bái)超家族(Immunoglobulins superfamily,
IgSF)的單程傳遞膜受體之一。通過對(duì)小(xiǎo)鼠巨噬細胞研究表明(míng),TREM2通過與配體DNAX活化蛋白(bái)12(DAP12,也(yě)稱作(zuò)TYROBP)以及DAP10結合從(cóng)而傳遞細胞内信号。當TREM2與其一個配體相互作(zuò)用(yòng)時(shí),信号通過銜接蛋白(bái)DAP12和(hé)DAP10傳播,分别激活
PI3K(Phosphatidylinositide3-kinases,磷脂酰肌醇3-激酶)和(hé)Syk(Spleentyrosine kinase,脾酪氨酸激酶)。TREM2可以被解離素和(hé)ADAM10(A disintegrin and metalloprotease 10,解整合素金(jīn)屬蛋白(bái)酶10)以及γ-分泌酶從(cóng)細胞表面切割,從(cóng)而釋放(fàng)可溶性TREM2 (sTREM2)。
Fig.1 TREM2蛋白(bái)結構及信号通路
TREM2在大(dà)腦(nǎo)、骨骼和(hé)毛囊幹細胞等特定位置表達，在組織發育和(hé)功能(néng)維持方面有着非常重要的地位。在細胞水(shuǐ)平上(shàng),TREM2會(huì)在不同的背景下(xià)通過其參與的多種生物學過程(包括吞噬作(zuò)用(yòng)、代謝(xiè)過程、細胞存活以及抑炎作(zuò)用(yòng)等)誘導細胞表型和(hé)功能(néng)變化。在病理(lǐ)學中，TREM2參與AD (Alzheimer's disease,阿爾茨海默病) 和(hé)其他(tā)可能(néng)的神經退行性疾病、代謝(xiè)綜合征相關的肥胖、脂肪肝和(hé)動脈粥樣硬化以及腫瘤等疾病過程。
Fig.2 TREM2在特定組織中的生理(lǐ)學和(hé)病理(lǐ)學作(zuò)用(yòng)
TREM2抗體調控阿爾茨海默病的病理(lǐ)機制
阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD,俗稱老(lǎo)年癡呆)是常見的發生于老(lǎo)年期的神經退行性疾病。病理(lǐ)特點之一是大(dà)腦(nǎo)中Aβ(β澱粉樣蛋白(bái))異常聚集，形成毒性斑塊。随着現(xiàn)代社會(huì)老(lǎo)齡化進程加快(kuài)，有關研究預測，到(dào)2050年我國将有超過3000萬AD患者。然而近二十年來(lái)，AD藥物的研發依舊面臨嚴峻挑戰，從(cóng)已獲批上(shàng)市的Aβ單抗Aducanumab和(hé)Lecanemab到(dào)被拒的Donanemab，這(zhè)些(xiē)靶向Aβ的藥物療效和(hé)安全性并未達到(dào)預期。
事(shì)實上(shàng)，目前科學家們大(dà)約發現(xiàn)30個與AD發病相關的常見基因突變位點。那麽TREM2究竟在AD中扮演怎樣的角色？TREM2抗體是否能(néng)替代慘遭“滑鐵(tiě)盧”的Aβ單抗成爲新的有效治療策略？
小(xiǎo)膠質細胞是中樞神經系統中的吞噬細胞，有助于中樞神經系統的發育、穩态和(hé)防禦。TREM2在AD模型中傳遞維持小(xiǎo)膠質細胞反應的細胞内信号，其作(zuò)用(yòng)對(duì)于小(xiǎo)膠質細胞的活化以及介導毒蛋白(bái)的清除至關重要。已有研究顯示，TREM2基因的功能(néng)缺失可導緻增加患AD風(fēng)險最高(gāo)達4.5倍（例如TREM2 R47H突變）。
近期研究人員發現(xiàn)了(le)一種能(néng)夠激活人類TREM2受體的抗體ATV:TREM2，從(cóng)而有可能(néng)改善這(zhè)些(xiē)關鍵的大(dà)腦(nǎo)免疫細胞的功能(néng)。這(zhè)種工(gōng)程抗體能(néng)夠促進小(xiǎo)膠質細胞的代謝(xiè)和(hé)功能(néng)，相關臨床試驗數據和(hé)研究成果已在NATURE子刊《自(zì)然-神經科學》上(shàng)發表。
ATV:TREM2是突破血腦(nǎo)屏障的新型抗體，與人腦(nǎo)細胞中的蛋白(bái)質TREM2結合。ATV：TREM2抗體在Fc結構域中設計(jì)單價TfR(人類轉鐵(tiě)蛋白(bái)受體，即抗體運輸工(gōng)具)結合位點，能(néng)夠主動轉運到(dào)CNS中樞神經系統。且引入LALA突變，去除Fc受體結合功能(néng)。
研究人員在人類IPSC(induced pluripotent stem cells,誘導多能(néng)幹細胞）衍生的小(xiǎo)膠質細胞上(shàng)測試ATV:TREM2，發現(xiàn)ATV:TREM2抗體促進了(le)這(zhè)些(xiē)關鍵免疫細胞的增殖，并改善了(le)它們的新陳代謝(xiè)。通過對(duì)AD建模小(xiǎo)鼠進行ATV:TREM2抗體的測試表明(míng)，ATV:TREM2抗體明(míng)顯促進了(le)小(xiǎo)膠質細胞的活動和(hé)葡萄糖代謝(xiè)。
Fig.3 與标準TREM2抗體相比，ATV：TREM2對(duì)不同生理(lǐ)功能(néng)改善顯著提高(gāo)
上(shàng)述研究和(hé)實驗數據爲我們提供探索TREM2抗體作(zuò)用(yòng)機制的新策略，對(duì)于受阿爾茨海默病和(hé)其他(tā)與小(xiǎo)膠質細胞基因TREM2功能(néng)喪失有關的神經退行性疾病影響的患者來(lái)說，TREM2抗體将是一種極具有潛力治療方法。
TREM2在肥胖症等代謝(xiè)疾病中的作(zuò)用(yòng)
TREM2在脂肪組織中的脂質相關巨噬細胞上(shàng)表達，并且敲除TREM2基因的小(xiǎo)鼠會(huì)出現(xiàn)代謝(xiè)症狀。因此，巨噬細胞中的TREM2信号被認爲與代謝(xiè)性疾病有關，TREM2驅動參與吞噬作(zuò)用(yòng)、脂質分解代謝(xiè)和(hé)能(néng)量代謝(xiè)的基因表達程序，TREM2的缺失阻止了(le)LAM (脂質相關巨噬細胞) 下(xià)遊途徑。
Nature子刊Scientific reports發表題爲《TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity》論文(wén)。研究基于GTEx和(hé)UK Biobank兩個大(dà)型公共數據庫爲TREM2參與人類肥胖症提供了(le)直接的依據，并且強調了(le)TREM2表達水(shuǐ)平與男(nán)性脂肪組織中BMI之間的顯著相關性。
通過對(duì)缺乏TREM2肥胖小(xiǎo)鼠VAT（内髒脂肪組織）中巨噬細胞進行分析，揭示其信号轉導是建立LAM表型的關鍵。LAMs在肥胖中對(duì)VAT組織重塑（尤其是建立牙冠狀結構和(hé)抑制脂肪細胞生長）和(hé)系統性地限制肥胖相關代謝(xiè)失調至關重要。
TREM2在癌症中的新角色
免疫治療是目前癌症療法中較爲有效的方法，但(dàn)是對(duì)免疫治療的抗性一直是影響免疫治療效果的重要因素。多份研究顯示，腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 參與了(le)腫瘤對(duì)免疫系統的抵抗。而TREM2在腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)和(hé)骨髓源性抑制細胞(MDSCs)中發揮作(zuò)用(yòng)，靶向腫瘤相關巨噬細胞上(shàng)的TREM2能(néng)增強免疫治療效果。
Fig.4 TREM2在人類TAM中高(gāo)度且特異地表達
加州大(dà)學研究團隊2021年在Cell子刊發表題爲《Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy》的文(wén)章。該研究發現(xiàn)，TREM2在TAMs中特異性表達，TREM2+腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)與耗竭的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)相關。并進一步證明(míng)使用(yòng)Fc結構域效應子增強抗體對(duì)TREM2進行靶向治療，并可在對(duì)CPI治療具有抗性的腫瘤中産生有效的抗腫瘤免疫。
Fig.5 TREM2+免疫抑制性TAMs與人類TME中T細胞的耗竭狀态相關
這(zhè)些(xiē)結果表明(míng)，TREM2是免疫治療調節的一個極具吸引力的靶點，靶向TREM2和(hé)腫瘤相關的巨噬細胞，可能(néng)是補充檢查點免疫療法的潛在途徑。
心髒衛士：TREM2高(gāo)表達巨噬細胞
研究人員首先發現(xiàn)并定義了(le)一個可以靶向預防SICM的心髒駐留巨噬細胞亞群，稱爲CD163+RETNLA+（Mac1）。Mac1亞群具有獨特的轉錄組特征，并顯示TREM2高(gāo)表達（TREM2hi）。TREM2hiMac1細胞積極清除心肌細胞排出的功能(néng)失調的線粒體。TREM2基因敲除或TREM2hi巨噬細胞缺失導緻心髒功能(néng)障礙加劇(jù)；心包内同種異體移植TREM2hi的該亞類免疫細胞可治療膿毒症心功能(néng)障礙。
Fig.6 心包内注射TREM2hi Mac1細胞對(duì)SICM有保護作(zuò)用(yòng)
因此，TREM2hiMac1細胞起到(dào)維持心肌細胞線粒體穩态的作(zuò)用(yòng)。
常駐巨噬細胞發揮着組織特異性功能(néng)以維持組織穩态，那麽TREM2hi心髒巨噬細胞如何調節心髒功能(néng)呢(ne)？
Fig.7 TREM2hi的巨噬細胞攝取心肌細胞釋放(fàng)的内含損傷線粒體的exophers
結合實驗結果發現(xiàn)，與其他(tā)巨噬細胞亞群相比，心肌細胞釋放(fàng)的exophers和(hé)線粒體優先被TREM2hi的巨噬細胞攝取，并且該過程受到(dào)TREM2調節。
Fig.8 膿毒症心髒常駐巨噬細胞調控心肌細胞線粒體平衡的機制
總之,TREM2是感染性心髒病中Mac1細胞的自(zì)我更新和(hé)重塑的關鍵因子。TREM2hiMac1細胞移植有助于膿毒症心肌病中心髒功能(néng)的恢複。通過利用(yòng)TREM2來(lái)維持Mac1細胞的功能(néng)，或可爲臨床心髒疾病提供潛在治療策略。
[1]A TREM2-activating antibody with a blood–brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer's disease models,DOI: 10.1038/s41593-022-01240-0
[2]Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109844
[3]TREM2hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis, DOI :10.1038/s42255-022-00715-5
[4]TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity, DOI :10.1038/s41598-022-27272-x
