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在最近發表在《自(zì)然衰老(lǎo)》雜(zá)志上(shàng)的一項研究中，研究人員描述了(le)神經元載脂蛋白(bái)E4（APOE4）對(duì)表達APOE4的tau蛋白(bái)病小(xiǎo)鼠中阿爾茨海默病（AD）相關病理(lǐ)學的影響。
APOE4是一種促進遲發型AD風(fēng)險的強遺傳因子，應激或損傷可誘導神經元内APOE表達。先前已有研究證據表明(míng)神經元APOE4是AD相關過程的關鍵因子，如抑制性神經元和(hé)記憶的喪失，以及tau蛋白(bái)的磷酸化。然而，神經元APOE4在AD發病機制中的作(zuò)用(yòng)尚不清楚，關于神經元APOE4在驅動全面阿爾茨海默病病理(lǐ)生理(lǐ)學中作(zuò)用(yòng)的數據有限。闡明(míng)神經元APOE4在AD發病機制中的确切作(zuò)用(yòng)可以提高(gāo)對(duì)驅動APOE4作(zuò)用(yòng)的細胞來(lái)源特異性途徑的理(lǐ)解，并可能(néng)爲開(kāi)發抗APOE4通路确定新的靶點。
在本研究中，研究人員評估了(le)選擇性神經元APOE4消除對(duì)AD病理(lǐ)生理(lǐ)機制的影響，包括膠質增生、神經退行性疾病、 tau 相關病理(lǐ)、神經功能(néng)障礙和(hé)髓磷脂缺乏。
将 FloxedAPOE4-KI （fE）小(xiǎo)鼠與已被用(yòng)作(zuò)重病小(xiǎo)鼠模型的 PS19小(xiǎo)鼠雜(zá)交，而雜(zá)交的 PS19-fE/神經元特異性突觸素 -1啓動子（Syn1-Cre）或 PS19-fE 小(xiǎo)鼠用(yòng)于分析。
爲了(le)定量人APOE 4在小(xiǎo)鼠中的表達，使用(yòng)酶聯免疫吸附測定（ELISA）分析小(xiǎo)鼠海馬裂解物。此外(wài)，還進行了(le)單核核糖核酸測序g（snRNA-seq）。用(yòng)p-tau特異性AT 8抗體免疫染色10月齡小(xiǎo)鼠，以确定神經元APOE消除是否影響tau病理(lǐ)學。通過硫黃素S（Thio-S）染色評估神經原纖維纏結，并進行蛋白(bái)質印迹分析以确定在連續提取高(gāo)度可溶性和(hé)較不可溶性的tau蛋白(bái)後AT 8 + p-tau在小(xiǎo)鼠海馬中的表達。
測定PS19-fE 4和(hé)PS19-fE 3小(xiǎo)鼠海馬1（CA-1）位點的神經元網絡興奮性。評估小(xiǎo)鼠星形膠質細胞增生和(hé)小(xiǎo)膠質細胞增生，并進行差異基因表達和(hé)差異通路分析。
用(yòng)神經元核蛋白(bái)（NeuN）和(hé)半胱天冬酶 -3（caspase-3）免疫染色鑒定有絲分裂後海馬神經元凋亡。此外(wài)，對(duì)人腦(nǎo)髓鞘堿性蛋白(bái)（mBP）、少突先驅膠質細胞（OPCs）和(hé)抗 Olig2進行了(le)免疫染色分析。
神經元中APOE4的選擇性消除導緻tau病理(lǐ)、膠質增生、神經變性、神經元過度興奮和(hé)髓磷脂缺陷的顯著減少。神經元APOE4的去除顯著減少了(le)神經元、少突膠質細胞、星形膠質細胞和(hé)小(xiǎo)膠質細胞的神經退行性疾病相關亞群，這(zhè)些(xiē)亞群的積累與tau病理(lǐ)、神經退行性變和(hé)髓磷脂缺陷的嚴重程度相關。
這(zhè)些(xiē)發現(xiàn)表明(míng)，神經元APOE4可能(néng)通過促進tau聚集、增殖和(hé)磷酸化影響tau表達，并且神經元APOE4強烈驅動tau相關病理(lǐ)學。
總之，研究結果表明(míng)神經元APOE4促進AD病理(lǐ)學的發展。因此，從(cóng)神經元中消除APOE4可以在細胞和(hé)組織水(shuǐ)平上(shàng)減輕APOE4驅動的tau病理(lǐ)學模型中發生的進行性神經變性改變。
