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輝瑞(Pfizer)近日于新英格蘭醫(yī)學期《New England Journal of Medicine》發表呼吸道(dào)融合病毒（Respiratory syncytial virus,RSV）疫苗的第三期臨床數據，結果顯示RSVpreF疫苗可預防60歲以上(shàng)族群RSV感染相關急性與下(xià)呼吸道(dào)疾病。
了(le)解呼吸道(dào)合胞病毒
人類呼吸道(dào)合胞病毒，又稱呼吸道(dào)融合病毒，簡稱HRSV（Human Respiratory Syncytial Virus），其名稱來(lái)源于感染細胞融合時(shí)形成的大(dà)型細胞，即所謂的合胞體，根據病毒外(wài)膜表面的G protein多糖蛋白(bái)不同分爲A,B兩型。
HRSV病毒常爆發于晚春和(hé)秋季，有時(shí)夏季亦可見，病毒潛伏期(Latent period)約2至8天，病毒脫落期(Shedding period)一般爲3至7天，但(dàn)在幼兒體内可長達2至3周，是世界範圍内引起5歲以下(xià)兒童急性下(xià)呼吸道(dào)感染(ALRTI)最重要的病毒病原。
傳染途徑經由人與人直接接觸傳染，也(yě)會(huì)經由接觸感染過的體液被傳染，因此預防感染應以實施接觸隔離爲主。
感染後一般伴随發燒咳嗽和(hé)呼吸急促，對(duì)于患有哮喘基礎病、年幼或老(lǎo)年人等免疫系統較弱的群體，HRSV感染可能(néng)導緻支氣管炎、肺炎和(hé)中耳炎等重症甚至危及生命。
據統計(jì)，每年全球因HRSV引起的呼吸道(dào)感染人數約3.31億，導緻約320萬5歲以下(xià)兒童住院治療，其中約6萬死亡；全球老(lǎo)年人因HRSV住院病例數約33.6萬，住院死亡約爲1.4萬。
HRSV蛋白(bái)結構
人類呼吸道(dào)合胞病毒（HRSV）是一種單股負鏈RNA病毒，屬于Pneumoviridae科，Orthopneumovirus屬。HRSV病毒基因組長度約爲15kb，編碼了(le)十個基因，其中包括兩個表達出單個蛋白(bái)質的基因（NS1和(hé)NS2），以及八個編碼多個蛋白(bái)質的基因，包括表面糖蛋白(bái)G、F和(hé)SH，以及核衣殼蛋白(bái)N、P、L、M2-1和(hé)M2-2。
Negative-stranded RNA linear genome, about 15 kb in size. Encodes for 11 proteins
HRSV是一種螺旋狀的顆粒，直徑爲150-300納米。該顆粒由四種主要結構組成，包括外(wài)膜蛋白(bái)（F和(hé)G）、核衣殼蛋白(bái)（N）、RNA聚合酶蛋白(bái)（L）和(hé)調節蛋白(bái)M2-1。外(wài)膜蛋白(bái)包括F和(hé)G，它們在病毒顆粒表面形成三維立體網格結構，是HRSV病毒的主要抗原位點，也(yě)是病毒與宿主細胞的相互作(zuò)用(yòng)的關鍵因素。
表面蛋白(bái)G（糖蛋白(bái)）主要負責病毒與宿主細胞的結合，在不同菌株之間高(gāo)度變異。
G蛋白(bái)以膜結合和(hé)分泌兩種形式行使作(zuò)用(yòng)：膜結合形式通過與宿主細胞表面的糖胺聚糖（GAGs）如肝素硫酸鹽結合來(lái)負責附着；分泌形式則作(zuò)爲誘餌，與抗原呈遞細胞相互作(zuò)用(yòng)，抑制抗體介導的中和(hé)作(zuò)用(yòng)。
G蛋白(bái)還包含一個類似于CX3C fractalkine的基序，它能(néng)夠與纖毛支氣管宿主細胞表面的CX3C趨化因子受體1（CX3CR1）結合。這(zhè)種結合可能(néng)會(huì)改變細胞趨化作(zuò)用(yòng)，并減少感染者肺部免疫細胞的遷移。G蛋白(bái)還通過抑制包括TLR4在内的幾種Toll樣受體的信号轉導來(lái)改變宿主免疫應答(dá)。
表面蛋白(bái)F（融合蛋白(bái)）負責病毒和(hé)宿主細胞膜的融合以及病毒顆粒之間的合胞體形成。它的序列在不同菌株之間高(gāo)度保守。盡管病毒附着似乎涉及F和(hé)G蛋白(bái)，但(dàn)F融合發生的過程與G蛋白(bái)無關。
F蛋白(bái)存在多種構象形式：在前融合狀态（PreF）中，該蛋白(bái)以三聚體形式存在，并含有主要抗原位點Ø。Ø在體内是中和(hé)抗體的主要靶标。
在與宿主細胞表面的靶标結合後，PreF構象發生變化，Ø消失。這(zhè)種變化使得蛋白(bái)質能(néng)夠插入宿主細胞膜并導緻病毒和(hé)宿主細胞膜的融合。最後的構象變化導緻蛋白(bái)質形成更穩定的形式（後融合，PostF）。
與RSV G蛋白(bái)相反，RSV F蛋白(bái)還結合并激活Toll樣受體4（TLR4），從(cóng)而啓動先天免疫應答(dá)和(hé)信号轉導。
核衣殼蛋白(bái)（N）包裹着HRSV病毒的基因組RNA，并幫助維持病毒的完整性。RNA聚合酶蛋白(bái)（L）是一個大(dà)型蛋白(bái)質，負責病毒基因組的複制和(hé)轉錄。調節蛋白(bái)M2-1則在RNA聚合酶蛋白(bái)（L）的調節下(xià)協助HRSV基因組RNA的轉錄。
HRSV相關的疫苗和(hé)藥物開(kāi)發
盡管HRSV的基因組長度相對(duì)較小(xiǎo)，但(dàn)該病毒的基因編碼了(le)複雜(zá)的蛋白(bái)質結構。研究人員正在深入研究這(zhè)些(xiē)蛋白(bái)質之間的相互作(zuò)用(yòng)，以了(le)解HRSV的生物學機制和(hé)病毒的複制過程。這(zhè)些(xiē)研究爲開(kāi)發有效的HRSV疫苗和(hé)藥物提供了(le)重要的基礎。
病毒表面的融合蛋白(bái)（fusion protein , F）和(hé)粘附蛋白(bái)（attachment protein, G）因在病毒入侵過程中的關鍵作(zuò)用(yòng)成爲病毒研究的理(lǐ)想靶點，而其中G蛋白(bái)變異較多相對(duì)不穩定，F蛋白(bái)也(yě)存在Pre到(dào)Post構象轉變影響其穩定性。
F蛋白(bái)是RSV進入宿主細胞時(shí)所需的關鍵跨膜蛋白(bái)，它含有多個表位，其中最重要的是A、B和(hé)D三個表位。抗體可以與這(zhè)些(xiē)表位結合，從(cóng)而防止病毒的入侵。這(zhè)些(xiē)表位和(hé)相應的抗體在開(kāi)發針對(duì)RSV的疫苗和(hé)藥物時(shí)具有重要的意義。RSV的G蛋白(bái)是一種表面糖蛋白(bái)，在人體免疫系統對(duì)RSV的反應中，抗體可以與RSV的G蛋白(bái)表位GA和(hé)GB結合。其中，GA是RSV G蛋白(bái)的主要表位。GA表位的抗體可以通過中和(hé)病毒或促進宿主的免疫系統清除病毒。需要注意的是，盡管G蛋白(bái)是RSV的重要表位，但(dàn)由于其高(gāo)度變異性，因此相應的抗體的保護效果相對(duì)較低(dī)，不如針對(duì)F蛋白(bái)的抗體強。因此，在研發RSV的疫苗和(hé)藥物時(shí)，主要的目标還是針對(duì)F蛋白(bái)的表位。
研究人員已經成功地開(kāi)發出一些(xiē)與病毒顆粒表面的F蛋白(bái)結合的中和(hé)活性抗體，這(zhè)些(xiē)抗體可能(néng)成爲新型HRSV疫苗和(hé)藥物的重要組成部分。除了(le)中和(hé)抗體，HRSV病毒的其他(tā)蛋白(bái)質也(yě)被研究人員用(yòng)作(zuò)藥物和(hé)疫苗開(kāi)發的靶點。例如，HRSV的表面糖蛋白(bái)G已被發現(xiàn)具有免疫原性，且其抗原性的片段可用(yòng)于開(kāi)發疫苗。此外(wài)，研究人員還在探索一些(xiē)新型的治療方法，例如RNA幹擾和(hé)免疫調節劑等。HRSV是一種緻命的呼吸道(dào)病毒，能(néng)夠引起包括嬰兒、幼兒和(hé)老(lǎo)年人在内的人群中的嚴重疾病，了(le)解其基因信息和(hé)病毒顆粒結構對(duì)于我們理(lǐ)解其生物學機制和(hé)開(kāi)發有效的疫苗和(hé)藥物是至關重要的。
普健生物聯合法國ProteoGenix科學團隊，長期對(duì)一系列病毒蛋白(bái)展開(kāi)追蹤研究。
案例展示
Anti-RSV F protein [MEDI-493] binds with F/Fusion glycoprotein F0
Anti-RSV F Recombinant Antibody (clone MEDI8897)
binds with F/Fusion glycoprotein F0
Anti-HRSV F/Fusion glycoprotein F0
Antibody(Am14) binds with glycoprotein F0
RSV疫苗的研發已經有數十年，輝瑞、葛蘭素史克和(hé)莫德納近年在研發疫苗取得了(le)很(hěn)大(dà)進展。輝瑞（Pfizer)公司2021年7月底宣布計(jì)劃在兩個月内開(kāi)始對(duì)成人呼吸道(dào)合胞病毒疫苗進行3期試驗，并于2022年初完成。2021年8月，莫德納的人類呼吸道(dào)合胞病毒疫苗 (mRNA-1345)獲得美(měi)國食品藥品監督管理(lǐ)局(FDA)快(kuài)速通道(dào)指定（Fast track (FDA)）。直到(dào)今年年初，困擾科學界及各大(dà)疫苗研發公司近六十年的RSV疫苗才塵埃落定，輝瑞、葛蘭素史克研發的RSV疫苗獲得FDA疫苗與相關生物制品産品咨詢委員會(huì)支持并預計(jì)将于5月份獲批上(shàng)市。4月11日，Moderna也(yě)将在本季度申請(qǐng)上(shàng)市其研究性RSV候選疫苗：mRNA-1345。因此2023年将是RSV疫苗商業化元年，百億市場争奪戰一觸即發！
