引發百億市場争奪戰的帶狀疱疹病毒（VZV）到(dào)底是何方神聖？

2023年4月20日，我國首個适用(yòng)于40歲及以上(shàng)人群的帶狀疱疹減毒活疫苗在吉林(lín)長春完成接種。此前我國面向50歲以上(shàng)免疫功能(néng)正常的人群帶狀疱疹疫苗長期依賴進口，本次接種标志着國産帶狀疱疹疫苗全國接種正式啓動。
帶狀疱疹病毒與水(shuǐ)痘
水(shuǐ)痘-帶狀疱疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）與人類長期共存，作(zuò)爲引發水(shuǐ)痘和(hé)帶狀疱疹的“罪魁禍首”。最早文(wén)字記錄可追溯至1764年，近代研究發現(xiàn)它屬于疱疹病毒科DNA病毒。

空(kōng)氣飛(fēi)沫是它的主要傳播途徑，當與感染者近距離接觸時(shí)，VZV（水(shuǐ)痘-帶狀疱疹病毒）通過呼吸系統進入體内，其潛伏期爲10-21天，病程持續約3至4天。
水(shuǐ)痘是此病毒最常見的疾病之一，特點是皮膚上(shàng)出現(xiàn)充滿膿液的水(shuǐ)疱，伴随瘙癢和(hé)發熱等症狀。水(shuǐ)痘在兒童中較爲常見，但(dàn)也(yě)可感染成年人。
感染水(shuǐ)痘後，病毒會(huì)在體内休眠，并潛伏在神經節細胞中。當人體免疫力下(xià)降時(shí)，特别是年齡增長或免疫系統功能(néng)受損時(shí)，VZV（水(shuǐ)痘-帶狀疱疹病毒）可能(néng)會(huì)再次活躍起來(lái)，近三分之一的VZV感染者在年老(lǎo)時(shí)會(huì)因潛伏于神經的VZV重新激活，導緻帶狀疱疹的發生。
帶狀疱疹通常表現(xiàn)爲腰部或胸部一側的疼痛、刺痛或灼熱感，并伴随着水(shuǐ)疱的形成。這(zhè)些(xiē)症狀持續數周，可能(néng)會(huì)引發并發症，包括腦(nǎo)炎、肺炎（直接病毒性肺炎或繼發細菌性肺炎）或支氣管炎（病毒性支氣管炎或繼發細菌性支氣管炎）。全世界每年至少有1.4億新發水(shuǐ)痘病例、420萬水(shuǐ)痘嚴重并發症病例以及4200死亡病例。

水(shuǐ)痘-帶狀疱疹病毒的蛋白(bái)結構
VZV與單純疱疹病毒（HSV）密切相關，基因組間存在較高(gāo)的同源性。VZV的基因組是一條單線性雙鏈DNA分子，長度約爲125,000個核苷酸，相對(duì)分子質量約爲80 MDa，G+C含量46%，具有兩個主要的異構體：S（原型）和(hé)IS（倒置S），其出現(xiàn)頻率相等，總頻率爲90-95%。VZV基因組由兩個共價鍵連接的長片段（L）和(hé)短片段（S）DNA組成。此外(wài)，L（長）片段也(yě)可以發生倒置，從(cóng)而形成四種線性異構體（IL和(hé)ILS）。VZV的基因組中至少有70個開(kāi)放(fàng)閱讀框（ORFs）。這(zhè)些(xiē)開(kāi)放(fàng)閱讀框是一系列連續的DNA序列，可以被細胞的轉錄和(hé)翻譯機制讀取爲蛋白(bái)質編碼序列。這(zhè)些(xiē)蛋白(bái)質在病毒的生命周期中扮演關鍵角色，參與包括病毒進入宿主細胞、複制和(hé)裝配等過程。

VZV病毒顆粒呈球形，直徑爲180-200納米。這(zhè)些(xiē)顆粒主要由脂質包膜、核外(wài)殼和(hé)包被物組成。VZV的包膜上(shàng)覆蓋着多種糖蛋白(bái)，其中一些(xiē)與HSV的包膜糖蛋白(bái)類似。已知(zhī)的VZV包膜糖蛋白(bái)包括gB、gC、gE、gH、gI、gK和(hé)gL。這(zhè)些(xiē)糖蛋白(bái)在病毒的進入、侵襲和(hé)與宿主細胞的相互作(zuò)用(yòng)中起着重要的角色。脂質包膜包裹162個帽狀體蛋白(bái)組成5:3:2的軸對(duì)稱性結構外(wài)殼，其中五聚體蛋白(bái)形成80納米到(dào)120納米的二十面體的頂點，而六聚體元素構成其切面。包膜蛋白(bái)組成主要有：ORFs 4，62，63編碼的三個立早蛋白(bái)(immediate early proteins，IE）；ORFs 12，22, 38, 53, 57 和(hé) 64/69編碼的多種假定包膜蛋白(bái)；ORFs 47，66編碼的病毒激酶等。其中，立早蛋白(bái)（基因）産物包括轉錄因子（tranion factor），DNA結合蛋白(bái)（DNA binding protein）、分泌蛋白(bái)、細胞骨架蛋白(bái)以及受體的亞單位。

此外(wài)，在核外(wài)殼和(hé)包膜之間存在一層松散相關的蛋白(bái)質，被稱爲包被物。這(zhè)些(xiē)包被物中的蛋白(bái)質參與病毒複制、裝配和(hé)與宿主細胞的相互作(zuò)用(yòng)。包被物被一層含有糖蛋白(bái)的脂質包膜覆蓋，這(zhè)些(xiē)糖蛋白(bái)顯示在病毒顆粒的外(wài)部，每個糖蛋白(bái)約爲8納米長。VZV病毒顆粒表面的糖蛋白(bái)（glycoprotein）包含了(le)許多免疫原性表位，其中最重要的是糖蛋白(bái)E（gE）和(hé)糖蛋白(bái)I（gI）。這(zhè)些(xiē)糖蛋白(bái)是免疫系統識别并産生抗體的主要目标。
通過對(duì)VZV的顆粒結構和(hé)基因組成的研究，我們能(néng)更好(hǎo)理(lǐ)解該病毒的生物學特性和(hé)病毒與宿主細胞之間的相互作(zuò)用(yòng)。這(zhè)對(duì)于開(kāi)發抗病毒藥物和(hé)疫苗、設計(jì)治療策略以及理(lǐ)解病毒傳播和(hé)緻病機制都至關重要。

相關的疫苗和(hé)藥物研發現(xiàn)狀
現(xiàn)代醫(yī)學的發展爲Varicella-zoster病毒感染的預防和(hé)治療提供了(le)許多方法。水(shuǐ)痘疫苗是預防水(shuǐ)痘的主要手段，該疫苗主要基于VZV的糖蛋白(bái)，适合所有未感染過該病毒的人群，尤其是兒童。對(duì)于已經感染了(le)Varicella-zoster病毒的患者，抗病毒藥物可以減輕症狀、縮短疾病持續時(shí)間，并減少并發症的風(fēng)險。
近年來(lái)，針對(duì)Varicella-zoster病毒的抗體療法也(yě)取得了(le)重要的進展。抗體療法的原理(lǐ)是通過給予患者外(wài)源性的抗體來(lái)增強免疫系統的作(zuò)用(yòng)，以抑制病毒的活動。這(zhè)些(xiē)抗體可以與Varicella-zoster病毒的表面蛋白(bái)結合，并阻止其進入宿主細胞，從(cóng)而阻斷病毒的複制和(hé)傳播過程。
此外(wài)，抗體還可以激活免疫系統的其他(tā)細胞和(hé)分子，進一步增強對(duì)病毒的清除能(néng)力。抗體療法相對(duì)安全，副作(zuò)用(yòng)較少，并且可以與其他(tā)治療手段相結合，如抗病毒藥物和(hé)免疫調節劑，以增強治療效果。這(zhè)種綜合治療策略能(néng)夠更好(hǎo)地控制病毒的複制和(hé)傳播，減少并發症的發生，爲患者提供一種新的全面治療選擇。科學家們正在尋找具有高(gāo)度中和(hé)活性和(hé)抗病毒功能(néng)的抗體，并優化其藥代動力學和(hé)治療方案。早期的臨床試驗表明(míng)，抗體療法對(duì)于治療帶狀疱疹和(hé)預防水(shuǐ)痘的複發具有潛力。

除了(le)抗體療法，還有其他(tā)與Varicella-zoster病毒相關的研究領域值得關注。例如，疫苗研發一直是預防傳染病的重要策略之一。針對(duì)水(shuǐ)痘和(hé)帶狀疱疹的疫苗早已存在，并廣泛應用(yòng)于預防這(zhè)些(xiē)疾病的發生。研究人員也(yě)在努力改進疫苗的效力和(hé)安全性，以提供更好(hǎo)的保護。另外(wài)，針對(duì)Varicella-zoster病毒的抗病毒藥物也(yě)在不斷研發，以提供更有效的治療選項。
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國外(wài)疫苗研究進展

作(zuò)爲一家全球領先的疫苗制造公司，早在上(shàng)世紀80年代就開(kāi)發出水(shuǐ)痘疫苗Varivax。該疫苗爲活疫苗，于1990年申報(bào)至FDA，并于1995年獲得批準。通過注射減毒的活性Varicella-zoster病毒來(lái)誘導免疫系統産生抗體，從(cóng)而達到(dào)預防水(shuǐ)痘的目的。

GlaxoSmithKline (GSK)
GSK開(kāi)發水(shuǐ)痘疫苗Varilrix。Varilrix同樣是一種活疫苗，采用(yòng)減毒的Varicella-zoster病毒來(lái)激活免疫反應。
Shingrix是由GSK開(kāi)發的VZV亞單位疫苗（糖蛋白(bái)E），于2017年10月獲得美(měi)國FDA批準。美(měi)國疾病預防控制中心（ACIP）認爲，相較于Zostavax，Shingrix更适合用(yòng)于預防帶狀疱疹及相關并發症。該疫苗在攜帶人類免疫缺陷病毒的成年人中顯示出更優秀的免疫原性和(hé)安全性。
Merck & Co.
帶狀疱疹疫苗Zostavax，用(yòng)于預防帶狀疱疹的發生。同樣爲減毒活疫苗，能(néng)夠增強免疫系統對(duì)病毒的防禦能(néng)力。2006年，FDA批準了(le)Zostavax用(yòng)于帶狀疱疹的預防。Zostavax是Varivax疫苗的升級版配方，旨在應對(duì)因年齡增長而對(duì)病毒免疫力減弱的老(lǎo)年人。

國内疫苗研究進展
2020年，廈門(mén)大(dà)學夏甯邵教授團隊與萬泰生物合作(zuò)開(kāi)發基于反向遺傳學技術構建了(le)敲除ORF7的皮膚與神經雙減毒的新型水(shuǐ)痘減毒活疫苗（VZV-7D），已進入IIa期臨床試驗階段。
2023年4月11日前後，長春百克生物科技股份公司研發生産的帶狀疱疹減毒活疫苗（商品名：感維）獲得國家藥品監督管理(lǐ)局生物制品批簽發證明(míng)。此疫苗适用(yòng)于40歲及以上(shàng)成人，而此前國内上(shàng)市的帶狀疱疹疫苗适應人群年齡下(xià)限爲50歲。
除上(shàng)述已上(shàng)市或者将要上(shàng)市的疫苗外(wài)，還有一些(xiē)新型的抗病毒藥物正在開(kāi)發中。例如，科研人員正在探索利用(yòng)RNA幹擾技術，用(yòng)小(xiǎo)分子RNA來(lái)抑制病毒基因的表達。體外(wài)實驗研究數據表明(míng)此方法對(duì)抑制VZV有效，但(dàn)在臨床應用(yòng)方面仍處于早期階段。
總體而言，疫苗的研發和(hé)改進仍是目前預防和(hé)控制水(shuǐ)痘帶狀疱疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）感染的主要措施。然而，關于VZV的研究和(hé)臨床試驗還需要持續進行，進而推動這(zhè)一領域的發展。