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人類基因組有1800多個RNA結合蛋白(bái)編碼基因，其功能(néng)主要是參與RNA代謝(xiè)調控，包括RNA剪接、3’末端加工(gōng)、RNA修飾、包裝及翻譯等生物學過程，對(duì)機體的多數生理(lǐ)功能(néng)都有重要的影響。
RNA3’末端加工(gōng)機器是一個複雜(zá)的RNA結合蛋白(bái)複合體，負責RNA3’末端的剪切和(hé)多聚腺酸化。北京中醫(yī)藥大(dà)學研究人員利用(yòng)前期開(kāi)發的可在全轉錄組水(shuǐ)平上(shàng)對(duì)mRNA選擇性多聚腺酸化(APA)位點進行掃描的SAPAS技術對(duì)RNA病感染免疫細胞後的不同時(shí)間點進行了(le)全轉錄組水(shuǐ)平APA位點掃描，發現(xiàn)全轉錄組水(shuǐ)平的平均tandem3’UTR長度随着病毒的感染而逐漸縮短，大(dà)量抗病毒免疫信号通路相關基因在病毒感染後發生APA。通過敲低(dī)核心3’加工(gōng)因子的表達，我們發現(xiàn)病毒複制也(yě)受到(dào)顯著影響、揭示了(le)RNA3’末端加工(gōng)機器在抗病毒免疫中的重要調節作(zuò)用(yòng)(Nat Commun2017)。
研究人員進一步結合polysome profiling研究了(le)APA所導緻的3’UTR長度變化對(duì)蛋白(bái)質翻譯效率的影響發現(xiàn)APA調控的翻譯效率與RNA結合蛋白(bái)GW182所介導的miRNA途徑有關(Genome Res,2018)。
通過對(duì)SAPAS測序數據和(hé)其他(tā)數據進行深入挖掘，鑒定出了(le)兩個新型的dSRNA結合蛋白(bái)ZNFX1和(hé)DDX23。ZNFX1屬于RNA解旋酶SF1家族，研究人員發現(xiàn)ZNFX1是一種定位于線粒體的dSRNA受體，通過與線粒體上(shàng)的接頭分子MAVS相互作(zuò)用(yòng)，在病毒感染的早期誘導1型幹擾素(typelIFN)等SGs的産生，從(cóng)而正調控RIG介導的抗病毒免疫應答(dá)。
該研究還有望開(kāi)啓對(duì)SF1 家族分子天然免疫功能(néng)的全面探索(Nat Cell Biol.2019)。
DDX23 屬于DEXD/H-box解旋酶家族，研究發現(xiàn)病毒刺激時(shí)DDX23從(cóng)細胞核轉移到(dào)細胞質并與TRIF或 MAVS形成複合物以啓動下(xià)遊信号傳導。而敲低(dī)DDX23表達會(huì)增強VSV的複制并降低(dī)NF-KB和(hé)RF3的激活。
這(zhè)項研究證明(míng)了(le)DDX23是一種新的RNA病毒識别受體(Frontlmmunol,2019)。
N6甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A) 是真核生物mRNA上(shàng)較爲普遍的化學修飾由RNA結合蛋白(bái)METTL3/METTL14/WTAP等組成的甲基轉移酶複合物催化産生，可影響mRNA的剪接、穩定性、轉位、翻譯，在多種生理(lǐ)及病理(lǐ)過程中扮演重要角色。我們發現(xiàn)宿主細胞的抗病毒免疫反應被激活後，WTAP的蛋白(bái)豐度發生顯著下(xià)調，該下(xià)調由蛋白(bái)酶體降解途徑介導。WTAP的降解會(huì)導緻1RF3 mRNA和(hé)IFNAR1 mRNA的m6A修飾水(shuǐ)平顯著降低(dī)，引起IRF3的翻譯抑制和(hé)IFNAR1的降解加速從(cóng)而在病毒感染後，通過降低(dī)1RF3及IFNAR1的蛋白(bái)産量實現(xiàn)對(duì)型幹擾素信号的負反饋調控，以維持了(le)機體的穩态。因此，該研究不但(dàn)從(cóng)轉錄後修飾角度反映了(le)機體免疫調控網絡的精密性和(hé)複雜(zá)度，也(yě)說明(míng)了(le)m6A甲基化修飾在機體生命活動中的重要性和(hé)普遍性(EMBORep,2021)。
研究人員還在結直腸癌差異表達基因組中鑒定出了(le)一個新的RNA結合蛋白(bái)RALY。RALY是miRNA加工(gōng)複合體Drosha的關鍵調控因子，負責多個重要miRNA的加工(gōng)，進而調控結直腸癌細胞的線粒體能(néng)量代謝(xiè)。RALY對(duì)miRNA前體的識别依賴于m6A修飾，其高(gāo)表達與結直腸癌患者的不良預後正相關，而敲低(dī) RALY 能(néng)夠抑制結直腸癌的進展。該研究爲結直腸癌的治療提供了(le)一個新的潛在靶點(Gut,2021)。
