聯系我們
自(zì)1997—1998年美(měi)國FDA批準6個治療性單克隆抗體(單抗)上(shàng)市以來(lái)，單抗在藥物研發領域已占據了(le)重要地位。雖然越來(lái)越多的單抗治療藥物獲批進入臨床應用(yòng)，但(dàn)抗體療法的局限性也(yě)不容忽視(shì)。例如，使用(yòng)阻斷信号傳導途徑和(hé)誘導細胞凋亡的單抗的患者大(dà)多會(huì)複發，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性和(hé)補體依賴的細胞毒性的治療效果因抗體而異。爲克服單抗療法的缺點，提高(gāo)治療效果，雙特異性抗體(bi-specific antibody，BsAb)橫空(kōng)出世，并在包括癌症、炎症、神經退行性疾病、病毒感染及自(zì)身免疫病等等諸多另類成爲研究熱點。
雙特異性抗體（BsAb）可以同時(shí)特異性結合2種不同抗原，已成爲抗體工(gōng)程領域研究的熱點。據Patsnap新藥情報(bào)數據庫統計(jì)，目前全球有800多款雙抗在研藥物，中國也(yě)有400多款在研藥物。從(cóng)全球來(lái)看(kàn)，進入臨床階段的雙特異性抗體（BsAb）藥物280多款，其中3款處于上(shàng)市狀态，12款處于III期臨床。從(cóng)國内的研發進展來(lái)看(kàn)，進入臨床階段的雙特異性抗體藥物接近150款，其中3款申請(qǐng)上(shàng)市，10款處于III期臨床。曆年來(lái)，全球已上(shàng)市的4個雙特異性抗體（BsAb）上(shàng)市藥物包括靶向EGFR & c-MET的埃萬妥單抗（2021，Rybrevant）；靶向FIX & FX的艾美(měi)賽珠單抗（2017，Hemlibra）；靶向CD3 & CD19的倍林(lín)妥莫單抗（2014，Blincyto，安進）；靶向CD3 & EpCAM的卡妥索單抗（2009，Removab，2017退市）。
雙特異性抗體（BsAb）是指通過化學偶聯、細胞工(gōng)程(雙雜(zá)交瘤細胞)和(hé)基因工(gōng)程方法制備的，能(néng)同時(shí)結合2個相關抗原并産生生物學效應的一種抗體。由于化學偶聯和(hé)雙雜(zá)交瘤制備的雙特異性抗體（BsAb）有一定的技術壁壘且性價比相對(duì)較低(dī)，近年來(lái)已逐漸被基因工(gōng)程雙特異性抗體（BsAb）所取代。
這(zhè)些(xiē)雙特異性抗體（BsAb）研究主要集中在癌症治療方面，雖療效顯著但(dàn)還未達到(dào)臨床最佳狀态。由于雙抗有2條重鏈和(hé)2條輕鏈，因而極易出現(xiàn)錯配。随着雙特異性抗體（BsAb）的研究發展，在結構設計(jì)上(shàng)出現(xiàn)了(le)許多不同的策略，如串聯單鏈抗體(single chain fragment variable，scFv)、雙可變結構域抗體或"knobs-into-holes"設計(jì)，還出現(xiàn)了(le)一些(xiē)多特異性抗體。納米抗體作(zuò)爲目前已知(zhī)最小(xiǎo)的全功能(néng)抗體，具有優異的理(lǐ)化特性，爲構建雙-多特異性抗體提供了(le)全新途徑。
浙江大(dà)學藥學院研究團隊通過抗體工(gōng)程改造，将兩種靶向EGFR的納米抗體串聯，并與細胞毒素定點偶聯，制備了(le)一款多價、雙識别表位的抗體偶聯藥物，實現(xiàn)了(le)該生物藥物的抗腫瘤活性增強以及解決了(le)基因突變惡性腫瘤對(duì)傳統單抗（如西妥昔單抗）的耐藥問題，爲惡性腫瘤的靶向治療提供了(le)生物技術藥物方向的解決方案。
抗EGFR 納米抗體-藥物偶聯物的設計(jì)
這(zhè)種形式的抗體相比傳統抗EGFR抗體可以更有效激活補體依賴的細胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）的同時(shí)，還嘗試對(duì)抗體的Fc段進行改造以進一步增強其CDC效應，從(cóng)而形成一種CDC強化型ADC藥物。
新型抗體偶聯藥物的體内抗腫瘤活性
這(zhè)種新型的ADC形式，顯著增強了(le)抗體偶聯藥物作(zuò)爲“生物導彈”的靶向抗腫瘤活性，同時(shí)助力解決EGFR靶向治療中常見的基因突變（胞外(wài)區(qū)）耐藥，有望在成藥後爲惡性腫瘤患者提供更多用(yòng)藥選擇。
