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自(zì)噬促進B細胞的代謝(xiè)穩态，特别是外(wài)周激活和(hé)記憶細胞維持。它還與抗原呈遞和(hé)自(zì)身免疫檢查點缺失有關。這(zhè)引起了(le)人們對(duì)自(zì)噬在擴展SLE、RA和(hé)多發性硬化(MS)等疾病中自(zì)身反應性B細胞的功能(néng)和(hé)生存方面可能(néng)發揮的作(zuò)用(yòng)的極大(dà)興趣。雖然不是細胞特異性的，但(dàn)自(zì)身免疫中自(zì)噬紊亂的早期證據來(lái)自(zì)全基因組關聯研究(GWAS)。
雖然GWAS不能(néng)以細胞特異性的方式解決關聯，但(dàn)随後的研究表明(míng)，與健康對(duì)照相比，SLE患者的B細胞顯示出較高(gāo)的Atg5表達。此外(wài)，在Prdm1-Atg5基因間區(qū)域的一個SLE相關SNP與SLE患者和(hé)健康個體的B細胞中自(zì)噬相關基因的表達升高(gāo)相關。B細胞自(zì)噬和(hé)自(zì)身免疫之間的明(míng)顯關聯似乎是由幾種不同的機制介導，這(zhè)些(xiē)機制可能(néng)以疾病特異性的方式發生。
與代謝(xiè)一樣，自(zì)噬失調與自(zì)身免疫的耐受性檢查點功能(néng)喪失相關。雖然自(zì)噬對(duì)于B2細胞發育是必不可少的，但(dàn)這(zhè)并不排除自(zì)噬改變在使自(zì)身反應性B細胞前體破壞代謝(xiè)或凋亡檢查點方面發揮作(zuò)用(yòng)。事(shì)實上(shàng)，與健康對(duì)照相比，自(zì)噬在狼瘡易感小(xiǎo)鼠中上(shàng)調，但(dàn)這(zhè)種差異僅限于骨髓中存在的前B細胞、未成熟和(hé)成熟B細胞。脾髒B細胞(包括pc)之間無差異。在SLE患者中，與健康對(duì)照相比，自(zì)噬水(shuǐ)平升高(gāo)的naïve B細胞比pc或記憶細胞更顯著。前B細胞和(hé)naïve B細胞都受耐受性檢查點的影響。上(shàng)調的自(zì)噬可能(néng)保護自(zì)身反應性B細胞免受凋亡或代謝(xiè)損傷刺激。
自(zì)噬似乎也(yě)在使B細胞能(néng)夠加工(gōng)和(hé)呈遞來(lái)自(zì)自(zì)身抗原的肽，使其與T細胞同源的過程中發揮作(zuò)用(yòng)。生理(lǐ)學上(shàng)，自(zì)噬已被證明(míng)介導了(le)來(lái)自(zì)特定抗原的肽的呈遞。在自(zì)身免疫中，自(zì)噬使B細胞能(néng)夠在MHC-II上(shàng)呈遞瓜氨酸化肽，針對(duì)瓜氨酸化抗原的抗體在自(zì)身免疫疾病中具有顯著特征，尤其是在RA中。在體外(wài)，B淋巴瘤細胞通過血清饑餓(一種激活自(zì)噬的狀态)來(lái)提呈内源性瓜氨酸肽，并被III類PI3K抑制劑3-MA和(hé)Atg5敲低(dī)抑制。此外(wài)，用(yòng)抗IgM抗體刺激原代B細胞可誘導顯著的瓜氨酸肽提呈和(hé)LC3-II水(shuǐ)平升高(gāo)。鑒于抗Ig抗體在RA中的出現(xiàn)頻率以及與BCR接觸後明(míng)顯誘導自(zì)噬，有人提出這(zhè)些(xiē)抗體可觸發MHC-II上(shàng)内源性瓜氨酸化抗原的呈遞。雖然自(zì)噬和(hé)RA之間的确切關系尚不清楚，但(dàn)與健康對(duì)照相比，RA患者的B細胞自(zì)噬體密度并未上(shàng)調，但(dàn)自(zì)噬活性似乎是某些(xiē)自(zì)身抗原呈遞所必需的。
B細胞自(zì)噬也(yě)與MS中向細胞毒性T淋巴細胞呈遞瓜氨酸化自(zì)身抗原相關。EBV是MS發生的已知(zhī)危險因素，可誘導B細胞的自(zì)噬，并且最近發現(xiàn)EBV與髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(bái)(MOG)來(lái)源肽的I類MHC (MHC - I)呈遞相關。自(zì)噬在這(zhè)一過程中的作(zuò)用(yòng)尚不明(míng)确，但(dàn)自(zì)噬小(xiǎo)體可能(néng)保護瓜氨酸化的MOG肽免受組織蛋白(bái)酶介導的降解，從(cóng)而使它們朝向MHC-I交叉呈遞機制。
除了(le)BCR配體外(wài)，自(zì)噬還與B細胞通過tlr7和(hé)9識别固有免疫觸發物(特别是核酸抗原)有關。這(zhè)些(xiē)受體分别識别病原體來(lái)源的ssRNA和(hé)含CPG的雙鏈DNA，它們的細胞表達僅限于核内體，以防止自(zì)身核酸的交叉識别。對(duì)自(zì)身核酸的識别可能(néng)直接激活B細胞或使其對(duì)BCR介導的激活敏感：Tlr7或Tlr9的轉基因過表達産生自(zì)身反應性PC，并在小(xiǎo)鼠中觸發狼瘡樣疾病。轉基因Tlr7過表達誘導的小(xiǎo)鼠實驗性狼瘡在B細胞自(zì)噬缺失的情況下(xià)得到(dào)改善。自(zì)噬介導了(le)樹突狀細胞内吞的含RNA的免疫複合物轉運到(dào)含tlr7的胞内體，并且可能(néng)在B細胞中發揮類似的作(zuò)用(yòng)。
自(zì)噬也(yě)與TLR9信号傳導有關。在BCR結合後，包含tlr9的内體被募集到(dào)包含内化BCR -抗原複合物的自(zì)噬體中，盡管這(zhè)種共定位被3-MA消除。與單用(yòng)抗IgM相比，與CpG DNA結合的抗IgM超激活B細胞，當通過破壞微管功能(néng)來(lái)阻斷TLR9募集到(dào)自(zì)噬體時(shí)，這(zhè)種疊加效應被消除。因此，自(zì)噬似乎在将核酸抗原傳遞給核内體TLRs中起着重要作(zuò)用(yòng)，可能(néng)會(huì)損害對(duì)自(zì)身和(hé)非自(zì)身核酸的區(qū)分。
直觀地看(kàn)，自(zì)噬在維持PC活力方面的作(zuò)用(yòng)應該可以擴展到(dào)自(zì)我反應性PC。雖然與健康對(duì)照相比，狼瘡小(xiǎo)鼠的PC自(zì)噬水(shuǐ)平沒有明(míng)顯上(shàng)調，但(dàn)它在小(xiǎo)鼠實驗性狼瘡的病理(lǐ)過程中發揮了(le)重要作(zuò)用(yòng)。在成熟B細胞中有條件缺失Atg5的小(xiǎo)鼠中，抗dsDNA IgM水(shuǐ)平與野生型小(xiǎo)鼠相似，而抗dsDNA IgG水(shuǐ)平顯著較低(dī)。脾髒B細胞庫，包括不同B細胞亞群的比例和(hé)生發中心的出現(xiàn)，在很(hěn)大(dà)程度上(shàng)不受自(zì)噬缺失的影響，盡管骨髓LLPCs被清除。總之，這(zhè)些(xiē)結果表明(míng)，自(zì)噬對(duì)自(zì)身免疫中的早期B細胞活化作(zuò)用(yòng)很(hěn)小(xiǎo)，但(dàn)在确保自(zì)身反應性pc的長期生存方面很(hěn)重要。有人提出，SLPC的存活率可能(néng)在缺乏自(zì)噬的情況下(xià)受到(dào)損害，但(dàn)可以通過增加的補充來(lái)補償。重要的是，自(zì)噬缺乏也(yě)可能(néng)減少記憶B細胞的間隔。
參考文(wén)獻
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021
