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B細胞代謝(xiè)和(hé)自(zì)噬在自(zì)身免疫性疾病中的失調爲靶向這(zhè)些(xiē)過程的治療提供了(le)前景。傳統的免疫抑制藥物(如糖皮質激素)影響免疫代謝(xiè)，而最近的研究重點是更具體地幹擾代謝(xiè)途徑。正在探索或被批準用(yòng)于治療自(zì)身免疫性疾病的數種藥物靶向B細胞免疫代謝(xiè)或其調節因子，這(zhè)可能(néng)是其療效的原因。
BAFF水(shuǐ)平升高(gāo)見于自(zì)身免疫性疾病。暴露高(gāo)水(shuǐ)平的BAFF增強B細胞代謝(xiè)能(néng)力，逃脫耐受性檢查點。抑制這(zhè)種失調信号傳導的研究使得BAFF特異性單克隆抗體貝利尤單抗(Belimumab)被批準作(zuò)爲SLE的附加療法。
過度活躍的mTORC1信号傳導是自(zì)身免疫中T和(hé)B淋巴細胞的特征，可被雷帕黴素抑制。在SLE小(xiǎo)鼠模型中，雷帕黴素可減輕病理(lǐ)，包括降低(dī)抗雙鏈DNA抗體滴度。雖然其作(zuò)用(yòng)在很(hěn)大(dà)程度上(shàng)歸因于T細胞的變化，但(dàn)雷帕黴素可抑制B細胞中BAFF介導的mTORC1信号傳導，從(cóng)而限制增殖和(hé)生存。抑制mTORC1也(yě)導緻自(zì)噬的誘導。雖然自(zì)身反應性B細胞似乎受益于一定程度的自(zì)噬上(shàng)調，但(dàn)自(zì)噬流增加可能(néng)不利于B細胞存活。
mTORC失調也(yě)是二甲雙胍的靶點。二甲雙胍用(yòng)于2型糖尿病，可激活AMPK，因此可下(xià)調mTORC1活性。二甲雙胍對(duì)狼瘡樣自(zì)身免疫小(xiǎo)鼠的治療有效。在降低(dī)TFH和(hé)TH17細胞數量的同時(shí)，二甲雙胍抑制PC分化和(hé)GC形成，導緻自(zì)身抗體水(shuǐ)平降低(dī)。
雖然雷帕黴素和(hé)二甲雙胍的一些(xiē)治療效果可能(néng)來(lái)自(zì)于靶向B細胞自(zì)噬，但(dàn)這(zhè)一過程受到(dào)P140肽(Rigerimod)的影響更明(míng)顯。Rigerimod破壞了(le)伴侶分子介導的自(zì)噬，可能(néng)影響了(le)MHC -Ⅱ限制性内源性抗原向自(zì)身反應性T細胞的呈遞。在小(xiǎo)鼠中，Rigerimod可在不損害抗病毒免疫的情況下(xià)抑制自(zì)身免疫應答(dá)。
由于其有限的蛋白(bái)酶體能(néng)力和(hé)高(gāo)水(shuǐ)平的免疫球蛋白(bái)産生，PC對(duì)蛋白(bái)酶體抑制表現(xiàn)出非常敏感。在以自(zì)身抗體産生爲特征的疾病中，蛋白(bái)酶體抑制已被研究作(zuò)爲一種潛在的治療策略。針對(duì)蛋白(bái)酶體的研究主要集中在硼替佐米，硼替佐米最初被開(kāi)發用(yòng)于多發性骨髓瘤。在多發性骨髓瘤中，高(gāo)免疫球蛋白(bái)生成量的B細胞對(duì)蛋白(bái)酶體抑制的易感性不成比例。自(zì)身免疫性疾病中自(zì)身反應性B細胞的高(gāo)免疫球蛋白(bái)輸出可能(néng)會(huì)提高(gāo)對(duì)蛋白(bái)酶體抑制劑的敏感性。在狼瘡小(xiǎo)鼠模型中，硼替佐米減輕了(le)自(zì)身抗體驅動的病理(lǐ)。在少量的人類參與者中，硼替佐米在治療自(zì)身抗體驅動的疾病(如抗NMDA受體腦(nǎo)炎和(hé)SLE)方面顯示出了(le)希望。
雖然自(zì)我反應性B細胞的代謝(xiè)和(hé)自(zì)噬表現(xiàn)出廣闊前景，但(dàn)在與這(zhè)些(xiē)靶點相關挑戰也(yě)頗多。首先，在健康和(hé)疾病中都缺乏對(duì)B細胞功能(néng)的代謝(xiè)調節的充分認識。此外(wài)，我們目前的大(dà)部分知(zhī)識來(lái)自(zì)于對(duì)小(xiǎo)鼠B細胞代謝(xiè)的研究，而不是人類。該領域的一個關鍵目标是揭示細胞特異性代謝(xiè)途徑，這(zhè)可能(néng)是更有選擇性的靶向。同樣，免疫細胞在其代謝(xiè)可塑性以及因此對(duì)代謝(xiè)途徑抑制的抵抗力方面也(yě)有很(hěn)大(dà)差異。然而，許多最常用(yòng)的藥物(如二甲雙胍、他(tā)汀類藥物和(hé)甲氨蝶呤)均靶向廣泛活性代謝(xiè)過程。這(zhè)一觀察結果提示，代謝(xiè)抑制的耐受性比想象的要好(hǎo)。與以往一樣，在治療自(zì)身免疫時(shí)，必須避免過度免疫抑制，感染風(fēng)險仍然是一個重要考慮因素。最後，自(zì)身免疫性疾病患者的特定代謝(xiè)途徑受到(dào)幹擾的程度可能(néng)在個體之間存在顯著差異。我們可能(néng)需要使用(yòng)代謝(xiè)組學生物标志物來(lái)識别可能(néng)對(duì)靶向代謝(xiè)的治療有應答(dá)的患者。
雖然代謝(xiè)作(zuò)爲免疫功能(néng)的調節物出現(xiàn)的時(shí)間相對(duì)較晚，但(dàn)很(hěn)明(míng)顯，它在生理(lǐ)狀态和(hé)自(zì)身免疫中都具有深遠的影響。可以說，在B細胞代謝(xiè)和(hé)自(zì)噬被充分描述之前，人們已經努力利用(yòng)這(zhè)些(xiē)過程進行治療。然而，它們似乎确實提供了(le)真正的翻譯潛力。雖然到(dào)目前爲止，很(hěn)多關注都集中在理(lǐ)解代謝(xiè)調節因子(如mTORC1和(hé)AMPK)的作(zuò)用(yòng)上(shàng)，但(dàn)代謝(xiè)本身及其對(duì)B細胞功能(néng)的影響需要更深入的研究。最後，研究B細胞和(hé)其他(tā)白(bái)細胞群之間的代謝(xiè)相互作(zuò)用(yòng)是非常必要的。雖然這(zhè)篇綜述僅聚焦于B細胞，但(dàn)要充分挖掘B細胞代謝(xiè)在自(zì)身免疫性疾病中的治療潛力，需要在更廣泛的免疫功能(néng)紊亂的背景下(xià)進行理(lǐ)解。
參考文(wén)獻
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021
