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源于腫瘤治療的雙靶點治療理(lǐ)念也(yě)被廣泛運用(yòng)于免疫性疾病治療，抗體藥物是治療免疫系統疾病的主要藥物。使用(yòng)抗體治療的免疫系統疾病主要包括類風(fēng)濕關節炎、炎性腸疾病、銀屑病等自(zì)身免疫疾病。抗TNF 抗體是目前針對(duì)炎性免疫疾病最成功的一類生物制劑，代表藥物有Infliximab、Certolizumab 和(hé) Golimumab等。包括納米抗體在内的小(xiǎo)型化抗體是目前許多在研究的優化型抗體方案(表3)，這(zhè)可能(néng)有利于縮短一些(xiē)治療性抗體的半衰期，通過減少抗體存留時(shí)間提高(gāo)其安全性。
表3 免疫類疾病雙特異性納米抗體
Table 3 Immune disease bispecific nanobodies
類風(fēng)濕關節炎
TNF在類風(fēng)濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)病程中表現(xiàn)爲不利的促炎和(hé)細胞毒性作(zuò)用(yòng)，阻斷TNF生物制劑存在價格貴、副作(zuò)用(yòng)大(dà)和(hé)療效普适性差等缺點。選擇性抑制受體TNFR1信号通路可以極大(dà)程度降低(dī)TNF的促炎活性，從(cóng)而保留受體TNFR2介導的有利免疫調節信号。據此，Steeland等設計(jì)将兩個抗hTNFR1納米抗體連接與抗白(bái)蛋白(bái)納米抗體共同構建TROS。在動物模型以及在患者中進行評估表明(míng)，納摩爾級TROS用(yòng)量即可以抑制TNF/TNFR1信号通路。
IL-6作(zuò)爲多效性細胞因子在RA發病機制中同樣起到(dào)重要作(zuò)用(yòng)。van Roy等設計(jì)出能(néng)夠高(gāo)親和(hé)且高(gāo)效靶向受體IL-6R的雙特異性納米抗體ALX-0061，并将其與人血清白(bái)蛋白(bái)結合以達到(dào)延長抗體半衰期的效果。通過猴子模型研究其藥理(lǐ)學作(zuò)用(yòng)并進行評估，結果表明(míng)單次靜脈注射10mg/kg後，抗體血漿半衰期爲6.6天，與血清白(bái)蛋白(bái)的半衰期相近。
家族性芬蘭澱粉樣變
家族性芬蘭澱粉樣變是由GSN基因(G654A/T)單點突變引起的一種罕見的常染色體顯性遺傳病。van Overbelce等設計(jì)雙特異性納米抗體以8kDa澱粉樣肽爲靶點幹擾MT1-MMP蛋白(bái)酶的水(shuǐ)解作(zuò)用(yòng)，可同時(shí)抑制胞内弗林(lín)蛋白(bái)酶(Furin)和(hé)胞外(wài)MT1-MMP活性，顯著改善MT1-MMP酶對(duì)C68片段的連續裂解。在此基礎上(shàng)，選擇腺病毒血清型9(AAV9)的基因治療作(zuò)爲新的給藥方案，構建AAV9-Nb11-FAF1；這(zhè)種腺病毒載體的雙特異性納米體能(néng)夠在澱粉樣變小(xiǎo)鼠體内成功表達并對(duì)肌肉收縮的減少有着很(hěn)大(dà)改善。
獲得性免疫缺陷綜合征
獲得性免疫缺陷綜合征即艾滋病，是全球主要公共衛生問題之一，抗反轉錄病毒療法和(hé)有效的臨床管理(lǐ)可使艾滋病轉化成爲一種慢性疾病，但(dàn)這(zhè)種治療方法費用(yòng)昂貴且存在許多副作(zuò)用(yòng)。Strokappe等将靶向非CD4bs表位的VHH(2E7)和(hé)靶向CD4bs的VHH(J3/3E3)進行連接并通過基因編輯技術構建到(dào)腺病毒載體上(shàng)，利用(yòng)這(zhè)一方法構建出抗HIV-1的雙特異性納米抗體。相較于等摩爾特異性VHH混合的毒株中和(hé)效力提高(gāo)1 400倍，爲抗HIV-1提供了(le)新的設計(jì)思路和(hé)治療方法。
銀屑病
銀屑病機制複雜(zá)，目前研究認爲抑制白(bái)介素-17(IL-17)的轉錄調控是有效的治療手段。M1095雙特異性納米抗體能(néng)夠有效地中和(hé)促炎細胞因子IL-17A和(hé)IL-17F，在中重度銀屑病患者皮下(xià)注射該抗體并多次增加劑量後評估其對(duì)中重度銀屑病患者的安全性和(hé)有效性。結果表明(míng)M1095的用(yòng)藥劑量在高(gāo)達240mg的條件下(xià)，中重度銀屑病患者對(duì)其仍具有良好(hǎo)的耐受性，并且銀屑病的所有相關研究指标均有明(míng)顯改善。
敗血症
敗血症發病率和(hé)死亡率較高(gāo)且缺乏特定的治療方法。Steeland等研究出患者血漿内基質金(jīn)屬蛋白(bái)酶8(MMP8)和(hé)人源腫瘤壞死因子I型受體(hTNFR1)在敗血症中的毒害作(zuò)用(yòng)。據此構建雙特異性納米抗體Nb70-alb-14，可同時(shí)阻斷MMP8和(hé)hTNFR1。将該抗體分别在小(xiǎo)鼠模型和(hé)患者中進行驗證:在患者血漿檢測中驗證了(le)其能(néng)夠有效的抑制這(zhè)兩種介質，在小(xiǎo)鼠中驗證存活率提高(gāo)28%，達到(dào)雙重抑制治療的效果，證實了(le)該抗體具有治療敗血症的潛力。
雙特異性納米抗體在免疫性疾病中有更多的潛在應用(yòng)價值。如涉及Th17細胞的免疫性疾病中，雙封閉細胞因子IL-23及IL-17A比單獨封閉IL-23或IL-17A更有效。由于免疫性疾病發病機制涉及多種炎性因子的過表達，因此同時(shí)封閉多個炎性細胞因子能(néng)夠防止免疫逃逸并取得更好(hǎo)的治療效果。雙特異性納米抗體通過阻斷配體或受體結合從(cóng)而調控受體、清除靶細胞或激活受體等機制發揮靶向治療作(zuò)用(yòng)。
參考文(wén)獻
YUAN Bo,WANG Jie-wen,KANG Guang-bo,HUANG He. Research Progress and Application of Bispecific Nanobody. China Biotechnology, 2021, 41(2/3): 78-88.
