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20世紀90年代末期，抗體技術在腫瘤領域廣泛應用(yòng)，尤其是針對(duì)惡性腫瘤細胞特異性抗體的應用(yòng)。免疫療法在癌症中取得了(le)突破性進展，相較傳統化療和(hé)靶向治療，免疫治療可通過激活患者免疫系統來(lái)識别和(hé)對(duì)抗腫瘤細胞。雙特異性抗體能(néng)夠招募免疫細胞參與随後殺死腫瘤細胞，被廣泛應用(yòng)于腫瘤的免疫治療。
表 抗腫瘤雙特異性納米抗體Anti-tumorbispecificnanobodies
| 抗體名稱 | 靶标 | 治療疾病 |
| IE2-AIb8/6E10-AIb8 | HGF/HSA | HGF表達腫瘤,如膠質瘤 |
| MaAbNA | HER2/EGFR1 | 乳腺癌 |
| ttαGFP-αCEA ttαGFP-αEGFR-αCEA |
CEA/GFP/EGFR | 人表皮樣癌 |
| VHHEGFR-VHHGFP | GFP/EGFR | EGFR陽性腫瘤 |
| VHHCD3ε-VHHCD19 | CD3ε/CD19 | 特異性表達CD19的腫瘤 |
| 7D12-5GS-6H4 | Vγ9Vδ2-Tcells/EGFR | Vγ9Vδ2-Tcells的腫瘤 EGFR相關腫瘤 |
| ENb-TRAIL | DR/EGFR | 大(dà)腸癌、肺癌和(hé)膠質瘤 |
| RR2-H-RR4-Lip | HER2表位1/HER2表位2 | 乳腺癌 |
| Muc1-Bi-1 | Muc1/CD16 | Muc1細胞異常表達引發的多種癌症 |
| NanoCAR | HER2/CD20 | B細胞白(bái)血病和(hé)淋巴瘤 |
| PEG-S-Fab | CEA/CD3 | 人結腸腺癌細胞治療 |
| SBC77 | CEA/CD16a | CEA在不同惡性腫瘤中過度表達的治療 (包括結腸直腸癌、胃癌、乳腺癌等) |
| STAR-isolatedNb157 | CD13/TIM3 | 急性髓系白(bái)血病 |
| Bi1/Bi2 | FP/EGFR | 肺癌、頭頸癌和(hé)結腸癌等高(gāo)表達EGFR的惡性腫瘤 |
| TSsdAb | CD16/EGFR | EGFR陽性腫瘤 |
CAR-T細胞
CAR-T細胞(chimeric antigen receptors-modified T cells)療法是一種通過基因修飾使T細胞表達腫瘤特異性嵌合抗原受體的一種新型腫瘤免疫療法。CAR結構通常由抗體單鏈可變片段scFv與細胞内信号轉導結構域連接而成，經CAR修飾後的T細胞能(néng)夠識别腫瘤細胞的特異性抗原，并起到(dào)殺傷腫瘤細胞的作(zuò)用(yòng)。但(dàn)單鏈抗體在CARs中表現(xiàn)出一定程度的寡聚化，導緻強直信号轉導、T細胞衰竭和(hé)體内表現(xiàn)不佳。此外(wài)，CAR-T細胞治療雖對(duì)B細胞惡性腫瘤具有顯著的臨床療效，但(dàn)針對(duì)其他(tā)實體腫瘤和(hé)抗原的療效仍有不足。因此，爲克服目前CAR-T細胞治療的困難與局限，研究者們緻力尋找能(néng)夠替代單鏈抗體的其他(tā)抗原結合域，其中納米抗體和(hé)雙特異性納米抗體是較爲理(lǐ)想的選擇。
目前，以納米抗體作(zuò)爲CAR細胞外(wài)抗原識别結構域的研究主要靶向CD19、CD20、CD30和(hé)CD22，其中以CD19和(hé)CD3組合的研究最爲廣泛。CD20是一類重要的B細胞表達分化的抗原，在Ca2+通道(dào)中參與調控細胞周期進程。CD47在腫瘤細胞免疫抵抗和(hé)逃逸中起重要作(zuò)用(yòng)。CD22是一種唾液酸結合性免疫球蛋白(bái)，趙振東等構建靶向CD22的嵌合抗原受體，彌補了(le)scFv在分子量、分子表達和(hé)功能(néng)發揮上(shàng)的缺陷。
免疫檢查點
免疫檢查點可調節人體免疫以避免正常的組織損傷。CTLA-4和(hé)PD-1的抗體藥物分别獲批并投入使用(yòng)，開(kāi)啓了(le)靶向免疫檢查點治療抗體藥物時(shí)代。PD1與其配體PDL1的結合限制了(le)T細胞的活性，從(cóng)而防止了(le)過度刺激，維持了(le)對(duì)自(zì)身抗原的免疫耐受。
阻斷PD-1/PD-L1信号通路可使癌細胞死亡，但(dàn)該療法存在缺陷，大(dà)部分患者無明(míng)顯療效。目前，通過免疫駱駝篩選獲得靶向PD-L1和(hé)CTLA-4的納米抗體KN035和(hé)KN044，從(cóng)而構建能(néng)夠同時(shí)結合PD-L1和(hé)CTLA-4的雙特異性納米抗體。
補體系統介導的腫瘤免疫
補體系統能(néng)夠清除病原體和(hé)受損的宿主細胞。然而，隻有部分治療性抗體能(néng)夠誘導補體依賴性細胞毒性，需要尋找增強補體激活的新策略。補體系統與腫瘤的免疫逃逸密切相關，主要包括補體固有成分C3分子和(hé)C1q，補體活化産物C3a和(hé)C5a，及補體調節蛋白(bái)H因子和(hé)mCRPs。
靶向腫瘤的治療性抗體
腫瘤靶向治療需識别腫瘤細胞與常規細胞的不同，設計(jì)适合的分子藥物，能(néng)否特異性靶向腫瘤細胞是其關鍵，因此靶區(qū)域的準确定位是關鍵。雙特異性納米抗體的分子量小(xiǎo)、穿透性強的特點，爲癌症靶向治療提供了(le)新的研究思路。
人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)是一種酪氨酸激酶受體，在乳腺癌中過表達。目前，HER2靶向治療是對(duì)HER2陽性腫瘤的一個重要治療手段。有研究學者對(duì)HER2上(shàng)不同表位的單特異性VHH和(hé)雙特異性VHH進行比較，表明(míng)雙特異性VHH具有更高(gāo)的親和(hé)力，并設計(jì)出靶向HER2并經人源化改造的雙表位納米抗體，并通過細胞殺傷性試驗，證明(míng)了(le)該抗體對(duì)HER2陽性細胞具有良好(hǎo)的殺傷效果。
參考文(wén)獻
YUAN Bo,WANG Jie-wen,KANG Guang-bo,HUANG He. Research Progress and Application of Bispecific Nanobody. China Biotechnology, 2021, 41(2/3): 78-88.
