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炎症性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種非特異性的慢性複發性腸道(dào)炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和(hé)克羅恩病（Crohn's disease，CD）。IBD的病因和(hé)發病機制尚不明(míng)确，傾向于環境、飲食、微生物作(zuò)用(yòng)于遺傳易感的宿主觸發異常免疫反應從(cóng)而導緻腸道(dào)慢性炎症。目前認爲，IBD發病機制中的重要環節包括：微生物失調及腸道(dào)通透性增加，使激活的吞噬細胞分泌更高(gāo)水(shuǐ)平的促炎細胞因子；腸道(dào)淋巴組織中的CD4+ T細胞分化爲能(néng)進入循環并聚集于腸道(dào)組織促進炎性反應的Th1和(hé)Th17細胞。
IBD目前尚未發現(xiàn)根治手段，當前臨床的主要目的是減輕炎症活動、維持緩解、降低(dī)複發率及手術率。随着免疫學的發展，研究發現(xiàn)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白(bái)介素12/23（interleukin-12/23，IL-12/23）、白(bái)細胞黏附因子等表達升高(gāo)常見于IBD疾病活動期，阻斷以上(shàng)細胞因子可有效阻止下(xià)遊炎性反應以及白(bái)細胞趨化運動導緻的腸黏膜損傷。相對(duì)于5-氨基水(shuǐ)楊酸類、激素等傳統藥物，單克隆抗體生物制劑因其更爲高(gāo)效和(hé)良好(hǎo)的安全性而成爲IBD的新型藥物選擇。
抗TNF-α單克隆抗體
靶向TNF-α在臨床上(shàng)廣泛應用(yòng)已将近25年，目前用(yòng)于IBD的抗TNF-α的抗體包括英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木(mù)單抗（adalimumab，ADA）以及戈利木(mù)單抗（golimumab）和(hé)賽妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）。
抗TNF-α單克隆抗體提高(gāo)了(le)IBD的臨床緩解率，降低(dī)了(le)疾病活動度和(hé)手術率，改善了(le)患者的生活質量。作(zuò)爲第一種獲批上(shàng)市的抗TNF-α單克隆抗體，英夫利昔單抗（IFX）可用(yòng)于CD和(hé)UC，起效較快(kuài)，誘導和(hé)維持緩解效果顯著，此外(wài)，英夫利昔單抗（IFX）對(duì)瘘管型CD以及IBD合并的腸外(wài)表現(xiàn)療效确切。阿達木(mù)單抗（ADA）爲皮下(xià)注射的全人源化IgG單克隆抗體，免疫原性相對(duì)較低(dī)，使用(yòng)方便、療效穩定，但(dàn)起效較英夫利昔單抗（IFX）慢，目前在我國僅批準用(yòng)于CD。由于此類藥物的藥代動力學特點和(hé)抗藥物抗體的産生，近1/3的患者對(duì)抗TNF-α單克隆抗體原發性失應答(dá)，另外(wài)1/3的患者在維持治療期間出現(xiàn)繼發性失應答(dá)。雖然抗TNF-α單克隆抗體具有可接受的安全性，但(dàn)這(zhè)類藥物已被證明(míng)會(huì)增加感染和(hé)惡性腫瘤的發生概率。因此，抗TNF-α抗體在IBD的臨床應用(yòng)仍有其不足之處。
抗IL-12/23單克隆抗體
IL-12（由p40和(hé)P35亞基組成）和(hé)IL-23（由p40和(hé)P19亞基組成）屬于促炎因子，兩者在IBD發生、發展過程中具有多重作(zuò)用(yòng)。然而，近年越來(lái)越多的證據表明(míng)，與IL-12相比，IL-23才是導緻腸道(dào)炎症的主要因素，這(zhè)使IL-23的P19亞基成爲另一個有吸引力的治療靶點。
烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是一種全人源IgG型單抗，通過阻斷IL-12和(hé)IL-23共有的p40亞基來(lái)阻止其介導的Th1和(hé)Th2免疫反應以及下(xià)遊炎症因子激活。作(zuò)爲新近被廣泛應用(yòng)的生物制劑，UST具有較快(kuài)的起效速度、确切的療效、較低(dī)的免疫原性及良好(hǎo)的長期安全性等優勢。
瑞莎珠單抗（risankizumab）、布雷庫單抗（brazikumab）及米吉珠單抗（mirikizumab）三類新型生物制劑均爲特異性靶向IL-23亞基P19的單克隆抗體，在抑制腸道(dào)炎症的同時(shí)不會(huì)幹擾IL-12參與介導的包括宿主免疫和(hé)惡性腫瘤監視(shì)在内的免疫反應，因此理(lǐ)論上(shàng)具有更好(hǎo)的療效及安全性。臨床研究已初步證實了(le)這(zhè)一點：一項Ⅱ期臨床研究發現(xiàn)在中重度CD患者中，瑞莎珠單抗（risankizumab）相比安慰劑在第12周具有較高(gāo)的臨床緩解率（31%與15%，P=0.048 9）以及較低(dī)的總體不良事(shì)件發生率（77%與82%）；一項Ⅱa期臨床研究表明(míng)，在使用(yòng)抗TNF-α失敗的CD患者中，使用(yòng)布雷庫單抗（brazikumab）的患者在第8周臨床緩解率高(gāo)于安慰劑組（49.2%與26.7%，P=0.010），而不良事(shì)件發生率差異不大(dà)（67.8%與68.3%）。針對(duì)米吉珠單抗（mirikizumab）的Ⅱ期臨床研究也(yě)顯示了(le)其在UC和(hé)CD患者中具有較好(hǎo)的療效和(hé)安全性。
白(bái)細胞遷移到(dào)腸道(dào)組織中是IBD腸道(dào)炎症發生和(hé)持續的關鍵，這(zhè)個過程依賴于内皮細胞表面的黏附分子與白(bái)細胞表面的整合素（由α和(hé)β亞單位構成）的特異性結合。α4β1整合素與血管内皮細胞的血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecules，VCAM-1）結合；α4β7整合素與腸内皮細胞的黏膜地址素細胞黏附分子（mucus membrane address element cell adhesion molecule 1，MAdCAM-1）結合；αEβ7整合素與黏膜上(shàng)皮細胞的E-鈣黏蛋白(bái)結合。
那他(tā)珠單抗通過靶向整合素α4亞基從(cóng)而阻斷α4β1和(hé)α4β7整合素與VCAM-1和(hé)MAdCAM-1的結合。盡管那他(tā)珠單抗在CD中具有較高(gāo)的臨床反應率，但(dàn)有引起進行性多竈性白(bái)質腦(nǎo)病（PML）的風(fēng)險，因此那他(tā)珠單抗在十餘年前逐漸退出市場。
維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）是人源性抗α4β7整合素的IgG1型單克隆抗體，該制劑不幹擾α4β1與VCAM-1之間的相互作(zuò)用(yòng)，因此不影響免疫細胞進入中樞神經系統執行免疫監視(shì)功能(néng)的過程，從(cóng)而避免PML的發生。相較于其他(tā)生物制劑，VDZ具有腸道(dào)高(gāo)選擇性，對(duì)促進腸道(dào)黏膜修複效果較好(hǎo)，無明(míng)顯全身性免疫抑制作(zuò)用(yòng)，感染及腫瘤風(fēng)險較低(dī)，且成本較低(dī)，但(dàn)起效較慢。
另外(wài)兩種新型抗白(bái)細胞黏附類藥物etrolizumab（靶向β7亞單位）和(hé)ontamalimab（SHP647、PF-00547659，抗MAdCAM-1單抗）目前也(yě)已進入臨床研究階段。現(xiàn)有的臨床研究提示這(zhè)兩種藥物均對(duì)UC有效，安全性和(hé)耐受性良好(hǎo)，具有良好(hǎo)的應用(yòng)前景。
各種單克隆抗體藥物通過靶向IBD發病機制中的不同環節而發揮治療作(zuò)用(yòng)，具有良好(hǎo)的療效和(hé)安全性，而在任何一款單克隆抗體藥物上(shàng)市之前都會(huì)曆經無數次的臨床前和(hé)臨床研究。普健生物作(zuò)爲武漢國家生物産業基地指定的唯一光谷抗體發現(xiàn)與篩選公共服務平台，在蛋白(bái)抗體領域擁有超過15年的技術經驗積累，基于完善的五大(dà)蛋白(bái)表達系統和(hé)三大(dà)核心技術路線，能(néng)提供從(cóng)抗原制備，到(dào)抗體生産，标記，檢測，測序一站(zhàn)式服務，加速抗體藥物研發進程。
英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木(mù)單抗（adalimumab，ADA）、烏司奴單抗（ustekinumab，UST）和(hé)維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）也(yě)作(zuò)爲已被廣泛應用(yòng)于臨床的生物制劑，明(míng)顯地提高(gāo)了(le)患者的臨床緩解率和(hé)生活質量，是目前應用(yòng)于IBD的主要單克隆抗體藥物。随着分子生物學、現(xiàn)代免疫學、再生醫(yī)學及其他(tā)高(gāo)新技術的發展，IBD的發病機制将被逐漸闡明(míng)，基于發病機制的新型藥物選擇作(zuò)爲IBD進展的突破口，将會(huì)成爲IBD患者的福音(yīn)。
參考文(wén)獻
CHEN Xiaofen,CHEN Yuhan,MA Juan. Recent Strides in Novel Treatments for Inflammatory Bowel Disease[J]. Chinese General Practice,2023,26(27)：3349-3354.
