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狂犬病是由狂犬病病毒感染引起、嚴重侵害中樞神經系統的烈性傳染病，一旦發病，病死率接近100%。WHO狂犬病疫苗立場文(wén)件認定所有首次暴露的Ⅲ級暴露者以及患有嚴重免疫缺陷、長期大(dà)量使用(yòng)免疫抑制劑、頭面部暴露的Ⅱ級暴露者均應在狂犬病暴露後預防處置時(shí)使用(yòng)被動免疫制劑。
抗病毒單克隆抗體制劑在呼吸道(dào)合胞病毒感染等病毒性疾病防治中的有效性已經得到(dào)充分驗證。近年來(lái)，抗狂犬病病毒單克隆抗體先後在印度、中國等國家進入臨床應用(yòng)，在一定程度上(shàng)緩解了(le)這(zhè)些(xiē)國家需要使用(yòng)狂犬病被動免疫制劑的狂犬病暴露人群中被動免疫制劑應用(yòng)不足的問題。當前，臨床應用(yòng)的狂犬病單抗主要是針對(duì)狂犬病病毒糖蛋白(bái)單一抗原表位的單個單克隆抗體（後續簡稱單抗）制劑。2018年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）狂犬病疫苗立場文(wén)件鼓勵在條件允許的情況下(xià)使用(yòng)狂犬病單抗代替狂犬病免疫球蛋白(bái)（rabies immunoglobulin，RIG）；同時(shí)，明(míng)确将開(kāi)發含有2種或2種以上(shàng)具有不重疊表位的單抗産品列爲優先發展領域，因爲此類單抗組合制劑将提高(gāo)中和(hé)狂犬病病毒的有效性和(hé)範圍。目前，全球範圍内狂犬病單抗組合制劑的研發、臨床試驗在加速推進，并且顯示出良好(hǎo)的臨床應用(yòng)前景。
抗狂犬病病毒單克隆抗體的優勢
與傳統的馬源狂犬病免疫球蛋白(bái)（equine rabies immunoglobulin，ERIG）、狂犬病人免疫球蛋白(bái)（human rabies immunoglobulin，HRIG）相比，抗狂犬病病毒單克隆抗體的優勢主要包括：
（2）單克隆抗體的抗體譜單一，可有效避免人血源制品抗體譜複雜(zá)的缺點；
（3）與人IgG抗體結構高(gāo)度相同，純度高(gāo)，人體耐受性好(hǎo)，最大(dà)限度減少不良反應發生；
（4）不存在血液制品的醫(yī)學倫理(lǐ)問題及血源性病原體污染的潛在風(fēng)險；
（5）比活性高(gāo)，效力高(gāo)于RIG，且對(duì)人用(yòng)狂犬病疫苗免疫幹擾作(zuò)用(yòng)小(xiǎo)。
抗狂犬病病毒單克隆抗體的制備技術
單克隆抗體技術已經用(yòng)于多種傳染病，尤其是病毒性疾病的治療性單克隆抗體的制備。單克隆抗體技術主要包括雜(zá)交瘤細胞技術、單個B細胞單克隆抗體技術、噬菌體抗體展示技術等。通過雜(zá)交瘤細胞系技術制備的鼠源狂犬病單抗（IgG）重鏈可變區(qū)（Fc）具有種屬特異性，需通過基因工(gōng)程手段将其替換爲人免疫球蛋白(bái)（IgG）Fc片段，生成人鼠嵌合狂犬病單抗。狂犬病單抗研發中，噬菌體抗體展示技術應用(yòng)較爲普遍。
普健生物噬菌體展示抗體發現(xiàn)技術平台擁有豐厚的技術積累和(hé)沉澱，提供構建噬菌體展示抗體文(wén)庫、噬菌體展示多肽文(wén)庫、抗原表位篩選、抗體親和(hé)力成熟等技術服務。同時(shí)普健生物具有鼠源天然抗體文(wén)庫、兔源天然抗體文(wén)庫、納米抗體天然抗體文(wén)庫、重組全人源噬菌體抗體文(wén)庫等。基于嚴苛的QC檢測，可确保總插入率及正确率——片段插入率 100%，抗體序列正确率 >90%；具備抗體序列多樣性分析如種系基因（Germline）分析、互補決定區(qū)（CDR）分析等。
噬菌體納米抗體文(wén)庫的構建主要通過将羊駝體内産生的天然缺失輕鏈的重鏈單域抗體的可變區(qū)片段展示到(dào)噬菌體表面來(lái)實現(xiàn)的，然後通過噬菌體展示篩選技術從(cóng)羊駝抗體庫中篩選得到(dào)最适合的抗體序列。目前我們的羊駝養殖基地已經正式運營，基地可提供每年近百頭成年羊駝用(yòng)于免疫，能(néng)穩定提供大(dà)量的免疫抗原。
案例展示
普健生物構建了(le)千億級納米抗體文(wén)庫，并從(cóng)文(wén)庫中篩選出針對(duì)新冠 NTD domain 的納米抗體。
基于抗狂犬病病毒單克隆抗體純度高(gāo)、比活性高(gāo)，可持續規模化生産，且無血源病毒污染風(fēng)險等優勢，對(duì)抗狂犬病病毒單克隆抗體制劑的臨床前藥效學研究和(hé)臨床人體試驗結果證實，該制劑對(duì)狂犬病病毒具有廣譜中和(hé)作(zuò)用(yòng)，與疫苗聯合應用(yòng)對(duì)疫苗的主動免疫影響小(xiǎo)，在狂犬病暴露後預防處置中具有良好(hǎo)的臨床應用(yòng)前景。
參考文(wén)獻
Lyu Xinjun,Dong Guanmu,Liu Xiaoqiang,ect. Progress and prospect of clinical application of anti-rabies virus monoclonal antibody preparation[J]. Chinese Medical Journal,2023,103(32)：2475-2479.
