解析病原體與宿主相互作(zuò)用(yòng)機制

瘟疫與人類文(wén)明(míng)如影随形。整個人類文(wén)明(míng)進程中，病原體與人類不斷相互适應。雖然疫苗、抗生素的廣泛使用(yòng)極大(dà)改善了(le)人類健康，但(dàn)是傳染病仍然是全球人口死亡的主要因素之一。當現(xiàn)有的傳染病尚未得到(dào)完全控制時(shí)，突發的新傳染病又進一步威脅着人類健康。人類活動也(yě)增加了(le)自(zì)然壓力的強度和(hé)頻率，産生新的壓力，改變病原體-宿主相互作(zuò)用(yòng)，又加大(dà)了(le)新發傳染病風(fēng)險。構建健康的人類命運共同體，首先要應對(duì)來(lái)自(zì)不同病原體和(hé)傳染病的挑戰。深入研究病原體與宿主相互作(zuò)用(yòng)的分子機理(lǐ)，尤其是作(zuò)用(yòng)的途徑和(hé)網絡、免疫保護的分子事(shì)件等，是研發傳染病控制新措施的基礎，而遺傳學的發展則爲傳染病相關研究提供了(le)諸如多維組學分析的技術和(hé)方法，可以減輕風(fēng)險、降低(dī)成本、節約時(shí)間，快(kuài)速找到(dào)保護的免疫标志物。
CRISPR 基因組編輯技術在基因操作(zuò)和(hé)傳染病研究等方面展現(xiàn)出巨大(dà)的應用(yòng)前景，對(duì)于有效控制和(hé)治愈傳染病具有重要價值。通過其構建的細胞、類器官和(hé)動物疾病模型，爲探索傳染病相關分子機制提供了(le)極大(dà)便利。中國科學技術大(dà)學生命科學學院和(hé)軍事(shì)科學院軍事(shì)醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所的楊臻嵘等《CRISPR基因組編輯技術在傳染病緻病機理(lǐ)研究和(hé)防診治中的應用(yòng)》一文(wén)綜述了(le)CRISPR 基因組編輯技術在傳染病緻病機理(lǐ)研究、診斷和(hé)防治中的應用(yòng)，并以多種典型傳染病爲例，介紹了(le)該技術在疾病模型制備、傳染病風(fēng)險因子篩選、病原體診斷和(hé)傳染病防治中發揮的作(zuò)用(yòng)，以期爲後續傳染病的研究和(hé)防診治提供參考。

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染人體後，個體間存在顯著不同的新冠肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)臨床症狀。機體遺傳因素在新冠病毒感染後的臨床轉歸過程中發揮重要的作(zuò)用(yòng)。以全基因組關聯研究(genome-wide association studies, GWAS)爲代表的遺傳關聯研究方法，已成功鑒定了(le)多個與新冠肺炎相關的易感基因，爲新冠肺炎防診治措施的研發提供了(le)理(lǐ)論基礎。軍事(shì)科學院軍事(shì)醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所李元豐等《新冠肺炎遺傳易感基因的研究進展》一文(wén)綜述了(le)新冠肺炎遺傳易感基因的研究進展，包括多種表型、多個人群、多種遺傳變異類型的新冠肺炎全基因組關聯研究以及易感基因區(qū)域的精細定位研究等，爲新冠肺炎遺傳易感基因的後續研究提供參考。

甲型流感病毒宿主廣泛，傳染性強，可引起人畜共患病，嚴重威脅人類健康和(hé)公共衛生安全。甲型流感病毒可以通過基因突變和(hé)基因重配等機制不斷變異，如果新毒株打破宿主限制獲得在人類傳播的能(néng)力，有可能(néng)造成流感大(dà)流行。解析流感病毒突破種間屏障的遺傳學基礎和(hé)分子機制，是科學界亟待解決的問題，對(duì)有效監控和(hé)預防潛在流感大(dà)爆發的具有重要的提示作(zuò)用(yòng)。中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所孫婷婷等的《甲型流感病毒宿主适應的分子基礎及其相關宿主因子的研究進展》一文(wén)總結了(le)目前流感病毒宿主适應的分子決定因素，特别是病毒本身的遺傳變異以及和(hé)病毒相互作(zuò)用(yòng)的宿主因子的作(zuò)用(yòng)，這(zhè)爲應對(duì)下(xià)次流感大(dà)流行提供了(le)理(lǐ)論儲備，方便尋找抵抗流感的新策略。

細胞焦亡是一種由Gasdermin家族蛋白(bái)介導的新型程序性細胞死亡。當宿主細胞感應病原體感染或其他(tā)危險信号時(shí)，Gasdermin家族蛋白(bái)被切割活化并誘導細胞焦亡。細胞焦亡過程往往伴随大(dà)量炎性細胞因子釋放(fàng)，這(zhè)些(xiē)炎性細胞因子在宿主清除病原體過程中發揮着至關重要作(zuò)用(yòng)，而病原體在與宿主長期“博弈”過程中也(yě)進化出抑制細胞焦亡的策略以實現(xiàn)免疫逃逸。深入理(lǐ)解細胞焦亡的發生及調控機制，可揭示相關感染性疾病的發病機制并将助于開(kāi)發有效的抗感染治療策略。重慶醫(yī)科大(dà)學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室的楊茂藝等《病原體逃逸宿主固有免疫的新策略：抑制細胞焦亡》一文(wén)介紹了(le)細胞焦亡的發現(xiàn)曆程及其在抗感染免疫中的重要功能(néng)，總結了(le)病原體抑制細胞焦亡的多種新策略及其相關研究進展。

幹擾素誘導基因15 (interferon-stimulated gene 15, isg15)的表達受I型幹擾素誘導，該基因編碼的蛋白(bái)ISG15可以分别通過E1、E2和(hé)E3酶的作(zuò)用(yòng)共價修飾靶蛋白(bái)，此過程被稱爲ISG化(ISGylation)。宿主蛋白(bái)的ISG化廣泛參與天然免疫例如宿主的抗病毒過程。泛素特異性蛋白(bái)酶18 (ubiquitin-specific protease 18, USP18)作(zuò)爲一種去泛素化酶(deubiquitinase, DUB)可以去除靶蛋白(bái)偶聯的ISG15，并通過抑制I型幹擾素信号通路來(lái)抑制宿主的免疫應答(dá)。ISG15介導的ISG化和(hé)USP18介導的去ISG化(deISGylation)建立的動态平衡對(duì)結核病的發生、發展和(hé)轉歸有重要影響。此外(wài)，同ISG15一樣，USP18也(yě)廣泛參與病毒感染和(hé)宿主細胞抗病毒反應，多種先天性免疫疾病和(hé)免疫信号通路都受到(dào)USP18的調節。西南大(dà)學生命科學學院現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究所的張其奧等《USP18介導的蛋白(bái)質去ISG化及其在結核病等傳染病中的作(zuò)用(yòng)》一文(wén)總結了(le)ISG15和(hé)USP18相關的研究進展，特别是ISG15介導的ISGylation和(hé)USP18介導的去ISG化在結核病及其他(tā)重要疾病中的調控作(zuò)用(yòng)，爲靶向宿主蛋白(bái)的結核病等重要疾病防治提供新的策略。

鳥苷酸結合蛋白(bái)(guanylate-binding proteins，GBP)是一類幹擾素誘導蛋白(bái)，在宿主對(duì)細菌、病毒、衣原體以及寄生蟲等病原體感染的應答(dá)中發揮作(zuò)用(yòng)，影響感染性疾病的發展和(hé)結局。國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大(dà)學附屬北京兒童醫(yī)院全舒婷等《鳥苷酸結合蛋白(bái)家族在感染性疾病中調控炎症小(xiǎo)體活化的研究進展》一文(wén)總結了(le)GBP 家族成員結構、進化特征以及炎症小(xiǎo)體的經典和(hé)非經典活化途徑，特别是 GBP 蛋白(bái)調控炎症小(xiǎo)體活化的分子機理(lǐ)。

錯配修複(mismatch repair, MMR)是生物體DNA複制後的一種常見修複系統，對(duì)于維持基因組穩定性至關重要，其關鍵步驟由MutS和(hé)MutL蛋白(bái)家族的成員執行，盡管這(zhè)種修複途徑十分重要，但(dàn)在許多古菌和(hé)放(fàng)線菌基因組中并不存在MutS或MutL的同源蛋白(bái)。這(zhè)類細菌(例如分枝杆菌等)采用(yòng)另一種非典型的MMR途徑，由核酸内切酶EndoMS/ NucS發揮關鍵作(zuò)用(yòng)，與典型MMR蛋白(bái)(MutS/MutL)相比沒有結構同源性。EndoMS/NucS介導的非典型錯配修複在分枝杆菌DNA修複、突變和(hé)同源重組以及抗生素耐藥等方面發揮重要作(zuò)用(yòng)。西南大(dà)學生命科學學院現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究所向莎莎等[7]《分枝杆菌非典型錯配修複及其在抗生素耐藥中的研究進展》一文(wén)比較了(le)典型MMR途徑和(hé)非典型MMR途徑的異同，總結分枝杆菌EndoMS/NucS介導的非典型MMR途徑及其最新進展，爲分枝杆菌抗生素研發提供靶标的線索。

艱難梭菌(Clostridioides difficile, CD)是醫(yī)療機構感染性腹瀉最常見的病原之一，并被美(měi)國疾病控制和(hé)預防中心列爲需要緊急和(hé)積極應對(duì)的耐藥威脅。許多耐藥基因可在醫(yī)療機構、社區(qū)和(hé)自(zì)然環境中不同菌種間轉移，随着新耐藥機制的産生與獲得，CD的抗微生物藥物耐藥性(a ntimicrobial resistance, AMR)也(yě)在不斷演變。CD的耐藥機制多種多樣，包括化學修飾造成失效、藥物靶點的修飾以及藥物的主動外(wài)排等。既往CD對(duì)大(dà)環内脂類和(hé)喹諾酮類藥物耐藥性及耐藥機制研究較爲充分，但(dàn)對(duì)甲硝唑、萬古黴素等艱難梭菌感染(Clostridioides difficile infection, CDI)治療藥物的耐藥機制研究尚處于起步階段。近年來(lái)研究發現(xiàn)，一些(xiē)既往CD研究中未考慮的機制如質粒介導的耐藥，同樣可能(néng)在艱難梭菌AMR中發揮重要作(zuò)用(yòng)。複旦大(dà)學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所胥騰等《艱難梭菌抗菌藥物耐藥機制研究進展》一文(wén)總結了(le)CD對(duì)甲硝唑、萬古黴素和(hé)非達黴素等治療用(yòng)抗菌藥物的耐藥機制研究進展，爲CDI的防治和(hé)與新抗菌藥物和(hé)新耐藥菌檢測試劑盒的研發提供參考 。

環狀RNA (circular RNA, circRNA)是一類缺乏5′-帽子和(hé)3′-poly(A)尾巴的非編碼 RNA，可以參與多種人類疾病的生物學過程。然而，對(duì)其在活動性肺結核(active pulmonary tuberculosis，ATB)中的診斷和(hé)功能(néng)價值卻知(zhī)之甚少。複旦大(dà)學生命科學學院章金(jīn)怡等[9]《hsa_circ_0007460通過調節巨噬細胞的自(zì)噬和(hé)凋亡影響細胞内結核分枝杆菌的存活》一文(wén)研究了(le)hsa_circ_0007460功能(néng)及其能(néng)否作(zuò)爲ATB患者的潛在診斷生物标志物。hsa_circ_0007460在32例ATB患者的外(wài)周血以及牛結核分枝杆菌的減毒株——BCG (bacillus Calmette-Guerin)感染的THP-1人源巨噬細胞中顯著上(shàng)調。通過RNase R消化和(hé)放(fàng)線菌素D抑制實驗證實hsa_circ_0007460相較于其線性mRNA更加穩定，提示其有作(zuò)爲ATB的診斷生物标志物的潛力。hsa_circ_0007460能(néng)調控巨噬細胞凋亡和(hé)自(zì)噬。

高(gāo)毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP)造成侵襲性感染已在全球範圍内被廣泛報(bào)道(dào)，其感染者主要集中在患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)、慢性肝病等基礎疾病的社區(qū)人群，且容易發生全身遷徙性感染。浙江大(dà)學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院和(hé)傳染病診治國家重點實驗室的葉靜等《糖尿病與非糖尿病患者社區(qū)獲得性高(gāo)毒肺炎克雷伯菌肝膿腫臨床及病原學特征比較》一文(wén)總結了(le)該院2013年1月~2018年12月社區(qū)獲得性肺炎克雷伯菌肝膿腫患者377名的信息，其中男(nán)性 65.8%。49.6%有DM。DM患者易發生眼部及中樞神經系統(central nervous system，CNS)感染，治療過程中更需要持續的局部膿腫引流，其中血糖控制差的患者繼發血流感染(bloodstream infections，BSI)的比率更高(gāo)。共獲得 HvKP菌株219株，K1/K2血清型占總數81.7%，K2型患者發生BSI的比率高(gāo)于K1型。PCR檢測結果表明(míng)，毒力基因(rmpA、areo、kfu、allS、iroN、magA、uge、wcaG)在K1/K2型菌株的攜帶率明(míng)顯高(gāo)于non-K1/K2型，ST23和(hé)ST65是最常見的多位點序列分型(multilocus sequence typing, MLST)，分别屬于K1及K2血清型。該文(wén)分析了(le)社區(qū)獲得性高(gāo)毒肺炎克雷伯菌的病原學特征和(hé)患者臨床特征，可對(duì)臨床及科研工(gōng)作(zuò)起到(dào)一定參考價值。

發熱伴血小(xiǎo)闆減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是一種新發傳染病，主要通過蜱蟲叮咬傳播，其病原體爲發熱伴血小(xiǎo)闆減少綜合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus, SFTSV)。人際傳播引發的SFTS聚集性疫情在國内外(wài)均有報(bào)道(dào)，人們重點關注了(le)人際傳播的感染途徑，然而SFTS聚集性疫情和(hé)病毒基因型之間的相關性研究卻未見報(bào)道(dào)。軍事(shì)醫(yī)學研究院微生物流行病研究所和(hé)病原微生物生物安全全國重點實驗室的楊鑫等的《兩起發熱伴血小(xiǎo)闆減少綜合征聚集性疫情流行病學及病原學分析》一文(wén)報(bào)道(dào)了(le)2022~2023年河(hé)南省信陽市發生的兩起SFTS聚集性疫情，探讨了(le)SFTSV出現(xiàn)人際傳播感染的可能(néng)途徑，并對(duì)SFTS聚集性疫情與病毒基因型進行了(le)關聯分析。通過4例确診患者的病毒序列分析，發現(xiàn)兩起聚集性疫情中的2組SFTSV分别聚集在隸屬于不同基因型的兩個分支。人際傳播病例報(bào)道(dào)的SFTSV涉及3種基因型，提示SFTS聚集性疫情的發生可能(néng)和(hé)病毒基因型無明(míng)顯關聯。本研究表明(míng)血液接觸感染可能(néng)是SFTS聚集性疫情發生的主要傳播途徑，爲揭示SFTS聚集性疫情的人際傳播鏈提供了(le)遺傳學證據，爲SFTS的人際傳播防控提供了(le)科學數據支撐。

耐甲氧西林(lín)金(jīn)黃色葡萄球菌(methicillin- resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是威脅全球的公共衛生問題，給社會(huì)和(hé)患者造成嚴重的安全威脅，因此明(míng)确MRSA耐藥性和(hé)時(shí)空(kōng)分布的多态性對(duì)于其感染的診治和(hé)防控至關重要。浙江大(dà)學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院/傳染病診治國家重點實驗室的朱雲穎等《杭州地區(qū)2012~2018年耐甲氧西林(lín)金(jīn)黃色葡萄球菌的分子流行病學特征及其變化趨勢》一文(wén)收集本院162株MRSA菌株，将所有菌株根據标準區(qū)分爲社區(qū)獲得性(community-associated) MRSA (CA-MRSA)和(hé)醫(yī)院獲得性(hospital-associated) MRSA (HA-MRSA)，分析了(le)杭州地區(qū)不同年份(2012~2018年) MRSA菌株的分子特征。結果共發現(xiàn)16種ST型和(hé)30種spa型。ST型以ST5型爲主(96/162, 59.3%)，spa分型以t311型爲主(83/162,51.2%)。發現(xiàn)5種SCCmec分型，以SCCmec II型最爲常見(101/162,61.7%)，ST5-II-t311是本地區(qū)的第一優勢MRSA克隆。2014~2018年，ST5型MRSA的患病率逐漸下(xià)降，而ST59型MRSA的患病率上(shàng)升。

以上(shàng)這(zhè)些(xiē)細菌、病毒以及人體遺傳與免疫應答(dá)關鍵分子和(hé)信号通路相關研究以及遺傳學相關技術在傳染病研究和(hé)診治中的應用(yòng)，旨在爲應對(duì)傳染病的全球性挑戰提供理(lǐ)論方面的借鑒和(hé)參考。傳染病作(zuò)爲全人類公敵，仍然需要人們去做更好(hǎo)的面向更深層次的基礎和(hé)轉化研究。

參考文(wén)獻

1. Yang ZR, Zhou GQ.The application of CRISPR genome editing technologies in the pathogenesis studies, diagnosis, prevention and treatment of infectious diseases.Hereditas (Beijing), 2023, 45(11): 950-962.
2. Li YF, Wu TZ, Chen SQ, Wang YT, Zeng T, Li RF, Zhou GQ.Progresses on genetic susceptibility of COVID-19.Hereditas (Beijing), 2023, 45(11): 963-975.
3. Sun TT, Cen S, Wang J.Progress on viral and host determinants of influenza A virus species specificity.Hereditas (Beijing), 2023, 45(11): 976-985.
4. Sun TT, Cen S, Wang J.Progress on viral and host determinants of influenza A virus species specificity.Hereditas (Beijing), 2023, 45(11): 976-985.
5. Zhang QA, Wang ZL, Li PB, Xie JP.USP18-mediated protein deISGylation and its role in infectious diseases.Hereditas (Beijing), 2023, 45(11): 998-1006.